Thrombin Formation for Children on Lovenox Steven Ignell, BA - - PowerPoint PPT Presentation

Thrombin Formation for Children on Lovenox

Steven Ignell, BA

Definitions

— Anticoagulation

— Historically this refers to inhibiting thrombin formation — Measured by PTT

, INR, anti-Xa

— Hypo and hypercoagulation

— Relates to overall hemostatic capacity — Reflect increased risk of bleeding or risk of thrombosis — Can be measured with global functional measures of

hemostasis such as TEG/ROTEM

Interaction between

• Platelets
• Coagulation factors
• Fibrinolytic pathway
• Vascular endothelium
• Subendothelium
• Inflammatory cells

and mediators

The Hemostatic Process:

Anti-coagulation Goals

Hypercoaglable Normocoagulable Hypocoagulable

Anticoagulation Goals

— Anticoagulation ≠ hypocoagulable — Goal of anticoagulation is to prevent

thrombosis by reducing thrombin formation

— What is optimal method to monitor

therapeutics that reduce thrombin formation?

Measures of Hemostasis

— Anti-Xa levels reflect the degree of enoxaparin

inhibition on Xa (direct measure of drug effect) — Does not reflect actual amount of thrombin formation — Inhibition of Xa is not analyzed in relation to:

— Baseline thrombin formation or platelet function

— Does not reflect global hemostatic capacity — Car speed analogy

Measures of Hemostasis

— Current guidelines for anti-Xa deep vein thrombosis

treatment levels are ≥0.5 units/mL — May over or under treat based upon baseline

thrombin formation or platelet function

Measures of Hemostasis

— Thromboelastography (TEG) provides a global

functional analysis of each hemostasis phase

TEG-directed Anticoagulation

— Unknown what goals should be — No trials performed to determine

— Indication for use of anticoagulation — Therapeutic goals for anticoagulation

— Makes implementation difficult. — For the record no such trials for anti-Xa approach

either. — Anti-Xa goal range, extrapolated from heparin values

and PTT data in adults.

Direct Measures of Thrombin Formation

— Thrombin-antithrombin complexes — Prothrombin Fragments 1&2 — Thrombin generation assay – Thrombinoscope

Study Objectives

— To determine if there is a correlation between anti-

Xa and TEG parameters for children on enoxaparin. — Hypothesize that there will be discordance between

anti-Xa and TEG values

Study Objectives

— To determine if anti-Xa or TEG parameters

correlate with measures of thrombin formation (PF1&2, TAT , TG). — Hypothesize that TEG-R values correlate with

measures of thrombin formation better than anti-Xa values.

Study Objectives

— This preliminary data will support funding for

multicenter trials to determine what values are associated with adverse events to then set up therapeutic trials of anti-Xa vs TEG directed anticoagulation

Methods

— For children on enoxaparin in the PICU/CICU

— TEG and Anti-Xa labs were drawn simultaneously at at

time when anti-Xa was being drawn clinically

— Extra plasma can be held for PF1&2, TAT and

thrombin generation testing.

— Exclusion Criteria

— Weight≤ 3kg — Unable to perform TEG testing due to device

availability

Discordance between hemostatic parameters

— TEG R-Time<5 minutes and Anti-Xa≥0.5 units/mL

— Direct discordance between measures of thrombin

formation

— TEG G-Value>11 dynes/s2 and Anti-Xa≥0.5 units/mL

— Measure of reduced thrombin but still increased platelet

function

— Still at risk of thrombotic event – theoretically

Results

— 28 children were enrolled with evaluable data

— 23 children also had Heparinase TEG values

Table 1: Patient Population

Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡ ¡ Mean±Standard ¡Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡ Table ¡1a ¡ N ¡ Lovenox ¡ Age ¡(years) ¡ 28 ¡ 3.25 ¡(0.43,15.05) ¡ Weight ¡(kg) ¡ 28 ¡ 13.35 ¡(5.1,56.93) ¡ Weight ¡for ¡age ¡(%) ¡ 28 ¡ 28.5 ¡(4.48,64.65) ¡ Male ¡ 28 ¡ 46.4% ¡(13) ¡ Hispanic ¡ 28 ¡ 3.6% ¡(1) ¡ Race ¡ 28 ¡ 71.4% ¡White ¡(20), ¡17.9% ¡ Black ¡(5), ¡10.7% ¡Asian ¡(3) ¡

Table 1

Chronic ¡Cardiac ¡disease ¡ 28 ¡ 50.0% ¡(14) ¡ Chronic ¡Heme/Onc ¡Disease ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6) ¡ Chronic ¡Neuro ¡Disease ¡ 28 ¡ 17.9% ¡(5) ¡ Chronic ¡Pulmonary ¡Disease ¡ 28 ¡ 39.3% ¡(11) ¡ Chronic ¡Other ¡Disease ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6) ¡ Lovenox ¡for ¡Prophylaxis ¡ 28 ¡ 50.0% ¡(14) ¡ Surgery ¡in ¡Past ¡12 ¡Weeks ¡ 28 ¡ 53.6% ¡(15) ¡ Table ¡1b ¡ N ¡ Lovenox ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Table 1

PELOD ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡ 11 ¡(10,12) ¡ PELOD ¡Day ¡of ¡Blood ¡Draw ¡ 14 ¡ 10 ¡(1,11) ¡ PIM-­‑2 ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡

• ­‑3.62 ¡(-­‑4.37,-­‑2.91) ¡

PRISM ¡at ¡Admission ¡ 28 ¡ 7 ¡(3,9) ¡ Table ¡1c ¡ N ¡ Lovenox ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Table 1

Table ¡1d ¡ N ¡ Lovenox ¡ WBC ¡(k/cumm) ¡ 28 ¡ 10.67±4.38 ¡ Hgb ¡(g/dL) ¡ 21 ¡ 10.03±2.00 ¡ Hct ¡(%) ¡ 21 ¡ 31.09±6.46 ¡ Plt ¡(k/cumm) ¡ 21 ¡ 238 ¡(158.5,315.5) ¡ RDW ¡(%) ¡ 28 ¡ 15.58±1.82 ¡ AnZ-­‑Xa ¡(units/mL) ¡ 26 ¡ 0.63±0.27 ¡ Enoxaparin ¡Dose ¡(mg/kg) ¡ 28 ¡ 1.05±0.46 ¡ Time ¡on ¡Current ¡ Enoxaparin ¡Dose ¡at ¡Blood ¡ Draw ¡(Hrs) ¡ 28 ¡ 22.5 ¡(16,107.25) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Outcomes

Outcomes ¡ N ¡ Lovenox ¡ ¡ In-­‑hospital ¡ Mortality ¡ 28 ¡ 21.4% ¡(6/28) ¡ ICU ¡Days ¡ 28 ¡ 21.5 ¡(15,36.75) ¡ Intubated ¡Vent ¡ Days ¡ 28 ¡ 13 ¡(5,28) ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

• 35.7% (10/28) of children had discordant results
• 5 children were discordant based on R-time
• 8 children were discordant based on G-value
• 3 children discordant with both R-time and G-value

Results

Scatter of R-Time

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 45.0 Anti-Xa (units/mL) Kaolin TEG R-Time (s)

B B B B Discordance T=Thrombotic Event B=Bleeding Event B B T

Scatter of TEG G-Value

0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Anti-Xa (Units/mL) Kaolin TEG G-Value (Dynes/s^2)

B B B B Discordance T=Thrombotic Event B=Bleeding Event B B T

R-Time Regression

R2 Linear=0.135

Results

Table ¡2a ¡ Concordant ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ Age ¡(years) ¡ 0.95 ¡(0.35,13.9) ¡ 11.65 ¡(0.55,15.88) ¡ 0.226 ¡ Weight ¡(kg) ¡ 9.25 ¡(4.43,53.28) ¡ 37.95 ¡(5.93,57.25) ¡ 0.382 ¡ Weight ¡for ¡age ¡(%) ¡ 12.7 ¡(3.68,95.8) ¡ 46.95 ¡(8.73,61.68) ¡ 0.832 ¡ Male ¡ 44.4% ¡(8) ¡ 50.0% ¡(5) ¡ 1 ¡ Hispanic ¡ 5.6% ¡(1) ¡ 0.0% ¡(0) ¡ 1 ¡ Race ¡ 72.2% ¡White, ¡22.2% ¡ Black, ¡5.6% ¡Asian ¡ 70.0% ¡White, ¡10.0% ¡ Black, ¡20.0% ¡Asian ¡ 0.408 ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Results

Table ¡2b ¡ Concordant ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ Chronic ¡Caridac ¡ disease ¡ 55.6% ¡(10) ¡ 40.0% ¡(4) ¡ 0.695 ¡ Chronic ¡Heme/Onc ¡ Disease ¡ 22.2% ¡(4) ¡ 20.0% ¡(2) ¡ 1 ¡ Chronic ¡Neuro ¡Disease ¡ 27.8% ¡(5) ¡ 0.0% ¡(0) ¡ 0.128 ¡ Chronic ¡Pulmonary ¡ Disease ¡ 50.0% ¡(9) ¡ 20% ¡(2) ¡ 0.226 ¡ Chronic ¡Other ¡Disease ¡ 16.7% ¡(3) ¡ 30% ¡(3) ¡ 0.634 ¡ ProphylacZc ¡IndicaZon ¡ for ¡AnZcoags ¡ 61.1% ¡(11) ¡ 30% ¡(3) ¡ 0.236 ¡ Past ¡Surgical ¡History ¡in ¡ 12 ¡Weeks ¡ 44.4% ¡(8) ¡ 70.0% ¡(7) ¡ 0.254 ¡

Table ¡2c ¡ Concordant ¡ ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ WBC ¡(k/cumm) ¡ 9.25 ¡(5.57,12) ¡ 11.55 ¡(9.35,14.03) ¡ 0.089 ¡ Hgb ¡(g/dL) ¡ 9.79±2.06 ¡(14) ¡ 10.53±1.93 ¡(7) ¡ 0.437 ¡ Hct ¡(%) ¡ 30.67±6.63 ¡(14) ¡ 31.91±6.52 ¡(7) ¡ 0.688 ¡ Plt ¡(k/cumm) ¡ 229 ¡(130.5,293.5) ¡ 301 ¡(199,395) ¡ 0.172 ¡ RDW ¡(%) ¡ 16.31±1.61 ¡(18) ¡ 14.26±1.43 ¡(10) ¡ 0.002 ¡

Results

Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Results

Table ¡2d ¡ Concordant ¡ ¡ N=18 ¡ Discordant ¡ N=10 ¡ p ¡value ¡ PELOD ¡at ¡ Admission ¡ 11 ¡(10,12) ¡ 10.5 ¡(1,12) ¡ 0.588 ¡ PELOD ¡Study ¡ Day ¡Started ¡ 10.5 ¡(1,11) ¡ 5.5 ¡(0.25,10.75) ¡ 0.454 ¡ PIM-­‑2 ¡at ¡ Admission ¡

• ­‑3.73 ¡

(-­‑4.36,-­‑3.01) ¡

• ­‑3.45 ¡

(-­‑4.63,-­‑2.44) ¡ 0.524 ¡ PRISM ¡at ¡ Admission ¡ 4.5 ¡(2.75,8.25) ¡ 7.5 ¡(6,12.25) ¡ 0.175 ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Results

Table ¡2e ¡ Concordant ¡ ¡N=18 ¡ Discordant ¡N=10 ¡ p ¡value ¡ AnZ-­‑Xa ¡ 0.56±0.29 ¡(16) ¡ 0.72±0.2 ¡(10) ¡ 0.145 ¡ Enoxaparin ¡Dose ¡ (mg/kg) ¡ 1.02±0.54 ¡(18) ¡ 1.1±0.26 ¡(10) ¡ 0.633 ¡ Time ¡at ¡current ¡ anZcoag ¡dose ¡(hrs) ¡ 28 ¡(16,137.5) ¡ 16.25 ¡(15.63,93.75) ¡ 0.464 ¡ Heparin_Effect ¡ 1.3 ¡(0.2,4.85) ¡ 0.3 ¡(0.1,0.5) ¡ 0.193 ¡ ¡Kaolin ¡TEG ¡G-­‑value ¡ 6.9 ¡(4.68,9.97) ¡ 13.15 ¡(11.38,19.48) ¡ 0.001 ¡ ¡Kaolin ¡TEG ¡MA ¡ 58.7 ¡(50.7,66.85) ¡ 72.45 ¡(69.45,79.55) ¡ 0.003 ¡ Kaolin ¡ ¡TEG ¡R-­‑Time ¡ 7.65 ¡(5.78,14.45) ¡ 4.95 ¡(4.5,6.08) ¡ 0.003 ¡ Kaolin ¡TEG ¡Angle ¡ 63.3 ¡(51.25,69.85) ¡ 72.4 ¡(70.25,75.5) ¡ 0.009 ¡ Kaolin ¡TEG ¡Delta ¡R ¡ 0.65 ¡(0.5,1.4) ¡ 0.5 ¡(0.4,0.65) ¡ 0.077 ¡ Kaolin ¡TEG ¡K ¡ 1.95 ¡(1.28,3.2) ¡ 1.2 ¡(1,1.38) ¡ 0.01 ¡ Kaolin ¡TEG ¡Ly%30 ¡ 0.05 ¡(0,0.4) ¡ 0 ¡(0,1.2) ¡ 1 ¡

Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Outcomes

Concordant ¡ ¡ N=18 ¡ Discordant ¡ N=10 ¡ p ¡value ¡ In-­‑hospital ¡ Mortality ¡ 27.8% ¡(5) ¡ 10% ¡(1) ¡ 0.375 ¡ ICU ¡Days ¡ 21.5 ¡(17.25,42.5) ¡23.5 ¡(10.5,45) ¡ 0.494 ¡ Intubated ¡Vent ¡ Days ¡ 17 ¡(8.5,33) ¡ 6.5 ¡(0.75,21.5) ¡ 0.083 ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡

Correlations

Pearson ¡r ¡ P ¡value ¡ RDW ¡vs ¡AnZ-­‑Xa ¡

• ­‑0.354 ¡

0.076 ¡ RDW ¡vs ¡Kaolin ¡TEG ¡R-­‑Time ¡ 0.357 ¡ 0.062 ¡ RDW ¡vs ¡Kaolin ¡TEG ¡G-­‑Value ¡

• ­‑0.486 ¡

0.009 ¡

Limitations

— Small Sample Sizes

— Enrolling more patients to increase the sample size

— NEED ADDITIONAL CENTERS

— We can provide TEG reagents and send us plasma for

thrombin measure testing.

— Just need you to draw blood at same time as anti-Xa

values and run a TEG

Conclusions

— There is a high rate of discordance between TEG

parameters and anti-Xa levels, indicating some patients remain hypercoagulable (increased thrombin generation and increased platelet function) despite anti-Xa values ≥ .5 units/mL

Conclusions Cont’d

— Decreased RDW is associated with increased

measures of thrombin generation and platelet function — Unknown significance or pathophysiology

— Larger multicenter studies are needed to assess if

TEG directed Lovenox administration is more effective than an anti-Xa guided approach

Questions?

Delta R Regression

R2 Linear=0.112

Complications

— 6 Children had

bleeding events after the start of Lovenox

— 1 patient had a

thrombotic event after the start of Lovenox

No ¡ Complica8ons ¡ ¡ N= ¡21 ¡ Bleeding ¡ ¡ N=6 ¡ No ¡ Complica8ons ¡ vs ¡Bleeding ¡ AnZ-­‑Xa ¡ 0.62±.27 ¡(19) ¡ 0.68±.29 ¡(6) ¡ 0.689 ¡ Kaolin ¡ ¡TEG ¡R-­‑ Time ¡ 6.9 ¡(5,9.85) ¡ 6.45 ¡ (5.5.3,24.08) ¡ 0.629 ¡ ¡Kaolin ¡TEG ¡ G-­‑value ¡ 8.3 ¡ (6.55,12.55) ¡ 11.95 ¡ (3.6,17.88) ¡ 0.476 ¡ Kaolin ¡TEG ¡ Delta ¡R ¡ 0.5 ¡(.5,1) ¡ 0.7 ¡(.45,2.9) ¡ 0.575 ¡ In-­‑Hospital ¡ Mortality ¡ 14.3% ¡(3) ¡ 50.0% ¡(3) ¡ 0.101 ¡ ICU ¡Days ¡ 21 ¡(16,35) ¡ 35.5 ¡ (14.75,124.25) ¡ 0.345 ¡ Vent ¡Days ¡ 13 ¡(2.5,20.5) ¡ 28 ¡(8.25,104.5) ¡ 0.139 ¡ Results ¡presented ¡as ¡Median ¡(IQR), ¡Mean±Standard ¡ Devia8on ¡(N), ¡or ¡Percent ¡(N) ¡