Testosterone: Fountain of Youth or Controlled Substance UCSF - - PDF document

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Testosterone: Fountain of Youth or Controlled Substance

UCSF ENDOCRINE UPDATES

Elizabeth J. Murphy, MD, DPhil

Professor of Clinical Medicine, UCSF Chief, Division of Endocrinology, SFGH May 1, 2015

Testosterone: Fountain of Youth or Controlled Substance

UCSF ENDOCRINE UPDATES

Elizabeth J. Murphy, MD, DPhil

Professor of Clinical Medicine, UCSF Chief, Division of Endocrinology, SFGH May 1, 2015

Growth Hormone T 3 / C y t

• m

e l

5/1/15 ¡ 2 ¡

3

Nothing to Disclose

Case ¡

45 yom ¡with ¡a ¡history ¡of ¡seizure ¡disorder ¡complains ¡of ¡ decreased ¡sexual ¡interest, ¡loss ¡of ¡morning ¡erec=ons, ¡ decreased ¡facial ¡hair/shaving ¡frequency, ¡severe ¡ fa=gue, ¡cold ¡intolerance, ¡weight ¡gain ¡and ¡recent ¡car ¡

• accident. ¡

Would ¡you ¡treat ¡with ¡testosterone? ¡ A) Yes ¡ B) No ¡ C) Depends ¡ ¡

4 ¡

5/1/15 ¡ 3 ¡

Trends ¡in ¡Androgen ¡Prescribing ¡in ¡the ¡US ¡

New ¡Users ¡

• Among ¡new ¡androgen ¡users ¡in ¡the ¡12 ¡months ¡

prior ¡to ¡ini=a=on ¡of ¡therapy ¡

– Only ¡74.7% ¡had ¡their ¡testosterone ¡level ¡measured ¡

¡

5 ¡

Baillargeon ¡et ¡al, ¡JAMA ¡Internal ¡Medicine ¡(2013) ¡173:1465. ¡

Case ¡

49 ¡yom ¡with ¡a ¡h/o ¡seizure ¡disorder ¡complains ¡of ¡ decreased ¡sexual ¡func=on, ¡loss ¡of ¡morning ¡ erec=ons, ¡decreased ¡facial ¡hair/shaving ¡ frequency, ¡severe ¡fa=gue, ¡cold ¡intolerance, ¡ weight ¡gain ¡and ¡recent ¡car ¡accident. ¡ LABS: ¡ Total ¡am ¡testosterone ¡40 ¡ng/dl ¡(nl ¡241-­‑827) ¡ ¡ Now ¡would ¡you ¡treat? ¡

6 ¡

5/1/15 ¡ 4 ¡

Dandona P, Rosenberg MT. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int J Clin Practice 2010

ñ ñLH ¡

Defect ¡

Primary ¡Hypogonadism ¡ ¡

(low ¡testosterone;high ¡LH/FSH) ¡

• Klinefelter ¡syndrome ¡(47 ¡XXY) ¡

1-­‑2/1000 ¡males ¡in ¡the ¡general ¡popula=on ¡

• Myotonic ¡dystrophy ¡
• Orchi=s ¡(Mumps) ¡
• Radia=on ¡
• Castra=on, ¡trauma, ¡anorchia ¡
• Drugs ¡(cytotoxic, ¡ketoconazole, ¡

spironolactone) ¡

5/1/15 ¡ 5 ¡

Case ¡

49 ¡yom ¡with ¡a ¡h/o ¡seizure ¡disorder ¡complains ¡of ¡ decreased ¡sexual ¡func=on, ¡loss ¡of ¡morning ¡ erec=ons, ¡decreased ¡facial ¡hair/shaving ¡ frequency, ¡severe ¡fa=gue, ¡cold ¡intolerance, ¡ weight ¡gain ¡and ¡recent ¡car ¡accident. ¡ LABS: ¡ Total ¡am ¡testosterone ¡40 ¡ng/dl ¡(nl ¡241-­‑827) ¡ Repeat ¡an ¡testosterone ¡42, ¡LH ¡1 ¡ ¡

9 ¡

Secondary ¡Hypogonadism ¡

(hypogonadotrophic ¡hypogonadism, ¡low ¡testo; ¡nl ¡or ¡low ¡LH/FSH) ¡

Pituitary

• Tumors
• Hyperprolactinemia

Hypothalamic

• Kallman’s syndrome
• Obesity
• Gonadotropin genetic

defects Infiltrative disorders

• Sarcoidosis,
• hemochromatosis,
• histiocytosis X

Functional

• Exercise
• Dieting/poor nutritional status
• Critical illness
• Aging?

Medications

• Opiates
• Anabolic steroids
• Glucocorticoid therapy

Other

• HIV
• Chronic illness
• Head trauma
• Radiation therapy

5/1/15 ¡ 6 ¡

Case ¡

49 ¡yom ¡with ¡a ¡h/o ¡seizure ¡disorder ¡complains ¡of ¡ decreased ¡sexual ¡func=on, ¡loss ¡of ¡morning ¡ erec=ons, ¡decreased ¡facial ¡hair/shaving ¡ frequency, ¡severe ¡fa=gue, ¡cold ¡intolerance, ¡ weight ¡gain ¡and ¡recent ¡car ¡accident. ¡ ¡ LABS: ¡ Total ¡am ¡Testosterone ¡40 ¡ng/dl, ¡LH ¡1 ¡(1.5-­‑9.3) ¡

11 ¡

Testosterone ¡< ¡100-­‑150, ¡strongly ¡consider ¡an ¡MRI ¡

TSH ¡1 ¡(0.35-­‑4.4), ¡Free ¡T4 ¡0.3 ¡(0.8-­‑1.8) ¡ Prolac=n ¡275 ¡(5-­‑18) ¡

¡

MRI Pituitary Tumor

12

5/1/15 ¡ 7 ¡

CASE ¡

49 ¡yom ¡with ¡a ¡h/o ¡seizure ¡disorder ¡presents ¡ complaining ¡of ¡increasing ¡fa=gue, ¡weight ¡gain, ¡ loss ¡of ¡muscle ¡mass, ¡and ¡decreased ¡libido. ¡ ¡ Total ¡Testosterone ¡ ¡ ¡220 ¡(nl ¡241-­‑827) ¡ng/dL ¡ LH ¡4 ¡(1.5-­‑9.3) ¡ ¡ Now ¡would ¡you ¡treat? ¡

13 ¡

DifficulDes ¡in ¡Measuring ¡Hormone ¡Levels ¡

• PulsaDle, ¡diurnal ¡secreDon ¡

– Normal ¡ranges ¡are ¡determined ¡on ¡morning ¡ samples ¡in ¡young ¡men ¡ – Normal ¡range ¡for ¡young ¡men ¡is ¡roughly ¡ 300-­‑1000 ¡ng/dl ¡

¡

5/1/15 ¡ 8 ¡

CASE ¡

49 ¡yom ¡with ¡a ¡h/o ¡a ¡seizure ¡disorder ¡presents ¡ complaining ¡of ¡increasing ¡fa=gue, ¡weight ¡gain, ¡ loss ¡of ¡muscle ¡mass, ¡and ¡decreased ¡libido. ¡ ¡

Total ¡Testosterone ¡ ¡ ¡220 ¡(nl ¡241-­‑827) ¡ng/dL ¡(4 ¡pm) ¡

15 ¡

Repeat ¡Total ¡Testosterone ¡250 ¡(241-­‑827) ¡ng/dl ¡(8:40 ¡am) ¡ ¡ Now ¡would ¡you ¡treat? ¡ ¡

DifficulDes ¡in ¡Measuring ¡Hormone ¡Levels ¡

• Pulsa=le, ¡diurnal ¡secre=on ¡
• Binding ¡proteins ¡ ¡

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CirculaDng ¡Testosterone ¡ ¡

Free T 2% Loosely bound to albumin 38% Firmly bound to SHBG 60% Bioavailable Testosterone

CondiDons ¡Altering ¡SHBG ¡ ¡

• Estrogens
• Anabolic steroids
• Acromegaly
• Diabetes mellitus
• Anticonvulsants
• Glucocorticoids/progestins • Hyperthyroidism
• Hypothyroidism
• Hepatitis, cirrhosis
• Nephrotic syndrome
• HIV
• Aging
• Obesity

↑ SHBG

↑ Total T

↓ SHBG

↓ Total T

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CondiDons ¡Altering ¡SHBG ¡ ¡

• Estrogens
• Anabolic steroids
• Acromegaly
• Diabetes mellitus
• Anticonvulsants
• Glucocorticoids/progestins • Hyperthyroidism
• Hypothyroidism
• Hepatitis, cirrhosis
• Nephrotic syndrome
• HIV
• Aging
• Obesity

↑ SHBG

↑ Total T

↓ SHBG

↓ Total T

Free ¡Testosterone ¡ 8:30 ¡am ¡

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Free ¡Testosterone ¡Assays ¡

Direct ¡RIA ¡ Easy, ¡inexpensive ¡ Doesn’t ¡work ¡well. ¡ ¡ Don’t ¡ever ¡use. ¡ Equilibrium ¡Dialysis ¡ (physical ¡separa=on) ¡ Accurate, ¡sensi=ve, ¡ reproducible ¡ Expensive, ¡technically ¡ difficult ¡ Free ¡Androgen ¡Index ¡ ¡ (TT/SHBG) ¡ Easy ¡ Dependent ¡on ¡ accuracy ¡of ¡TT/SHBG ¡ assay ¡ Calculated ¡Free ¡T ¡ (several ¡methods) ¡ Easy ¡ Dependent ¡on ¡ accuracy ¡of ¡TT/SHBG ¡ assay ¡and ¡calcula=ons ¡ BioT ¡(precip=a=on) ¡ Easy ¡ Lots ¡of ¡inaccuracies. ¡

Free ¡Testosterone ¡ 8:30 ¡am ¡

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Testost, ¡Free ¡pg/ml ¡

5/1/15 ¡ 13 ¡

Total ¡Testosterone ¡ 8:30 ¡am, ¡single ¡sample, ¡same ¡reference ¡lab ¡

DifficulDes ¡in ¡Measuring ¡Hormone ¡Levels ¡

• Pulsa=le, ¡diurnal ¡secre=on ¡
• Binding ¡proteins ¡ ¡
• Very ¡small ¡concentraDons ¡of ¡hormones ¡

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1977 Nobel Prize for Medicine and Physiology Rosalyn Yallow (Saul Bernstein)

— For ¡the ¡development ¡of ¡

radioimmunoassays ¡of ¡ pep4de ¡hormones ¡

— Nobel ¡Prize ¡commiiee ¡

compared ¡the ¡RIA ¡for ¡ insulin ¡to ¡detec=ng ¡½ ¡cube ¡

• f ¡sugar ¡dissolved ¡in ¡a ¡3600 ¡

square ¡mile ¡lake ¡1 ¡foot ¡ deep ¡ ¡

Total ¡Testosterone ¡Assays ¡

Direct ¡assay ¡by ¡RIA, ¡ELISA, ¡ CLIA ¡ Easy, ¡inexpensive, ¡fast, ¡

• automated. ¡

Can ¡overes=mate ¡T, ¡not ¡ standardized, ¡not ¡great ¡< ¡300 ¡ GCMSMS ¡or ¡LCMSMS ¡ Accurate ¡when ¡properly ¡

• validated. ¡

Expensive, ¡has ¡not ¡been ¡well ¡ standardized, ¡slow ¡ RIA ¡aker ¡extrac=on/ chromatography ¡ Good ¡references ¡ranges. ¡ ¡ Difficult, ¡labor ¡intensive, ¡ slow, ¡expensive. ¡

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VariaDon ¡in ¡Total ¡Testosterone ¡Results ¡

Primarily ¡non-­‑MS ¡methods ¡(2005) ¡

Sample ¡ Number ¡

• f ¡labs ¡

Mean ¡± ¡SD ¡ (ng/dl) ¡ CV ¡ Range ¡ (ng/dl) ¡

Normal ¡woman ¡ 1108 ¡ 32.7 ¡± ¡11.4 ¡ 35% ¡ 7-­‑100 ¡ Hypogonadal ¡man/ ¡ androgenized ¡ woman ¡ 1133 ¡ 97.1 ¡± ¡31.3 ¡ 32% ¡ 45-­‑365 ¡ Normal ¡man ¡ 1135 ¡ 464.9 ¡± ¡80.6 ¡ 17% ¡ 276-­‑744 ¡

Rosner ¡et ¡al, ¡U=lity, ¡limita=ons ¡and ¡Pimalls ¡in ¡Measuring ¡Testosterone: ¡An ¡ Endocrine ¡Society ¡Posi=on ¡Statement. ¡JCEM ¡ ¡92:405-­‑413, ¡2007. ¡

Toward ¡Excellence ¡in ¡Testosterone ¡TesDng ¡

¡

• 2007 ¡CDC ¡established ¡a ¡laboratory ¡standardiza=on ¡

project ¡

• 2009 ¡A ¡Consensus ¡Statement1 ¡

– Testosterone ¡assays ¡s=nk ¡ – It’s ¡bad ¡for ¡everyone ¡ – We ¡should ¡make ¡it ¡beier ¡

• 2014 ¡50% ¡decline ¡in ¡mean ¡absolute ¡bias ¡between ¡

mass ¡spec ¡assays ¡and ¡CDC ¡reference ¡method2 ¡ ¡

1JCEM ¡2010, ¡95: ¡4542-­‑4548; ¡2Asian ¡Journal ¡of ¡Andrology, ¡2014, ¡16:178-­‑184. ¡

¡

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The following laboratories have successfully passed the performance criterion of + 6.4% mean bias to the CDC Testosterone Reference Method in adult male and female serum over the concentration range of 2.50-1,000 ng/dL. Laboratories are awarded Certificates for successfully completing bias testing using specific methods, reagent lots, calibrator lots and

• instrumentation. During the year it is the responsibility of the participant to insure that the results of their method remain consistent over time,

throughout the year, between lots, and over the measurement range reported. It is not the intent of the CDC HoSt to certify each lot of reagents. Participant Measurement Principle Method Identifier* Measurement Range (ng/dL) Participants contact information Certification Date (active for 1 year) ZRT Laboratory LC/MS/MS† Serum Total Testosterone-Multi- Analyte Method 5.0-1,000 David T. Zava, Ph.D. dzava@zrtlab.com David W. Kimball, M.S. dwkimball@zrtlab.com (866)600-1636 Nov 2013 Nov 2014 LabCorp LC/MS/MS† #070001 Testosterone, Total, Women, Children, and Hypogonadal Males, LC MS/MS 2.50-5,000 (250,000 with validated dilution)

• Dr. Andre Valcour

ValcouA@labcorp.com (336)436-3854

• Dr. Walt Chandler

Chandld@labcorp.com (818)867-1370 Aug 2011 Aug 2012 Aug 2013 Aug 2014 Clinical Chemistry Sahlgrenska University Hospital -Gothernbrug, Sweden GC/MS/MS‡ Serum Total Testosterone 1.25-1,000

• Dr. Henrik Ryberg

Henrik.ryberg@vgregions.se +46 708 654482 Aug 2013 Aug 2014 Laboratory Alliance of Central New York, LLC LC/MS/MS† TSTLC Testosterone by LC/MS/MS, Females or Children 2.50-1,000

• Dr. Roy Huchzermeier

royhuchzermeier@lacny.com (315)410-7221 Cheryl Haskins cherylhaskins@lacny.com (315)410-7014 Aug 2014 ARUP Laboratories, Inc. LC/MS/MS† Total Testosterone in Serum 1.00-2,500

• Dr. Heidi Carlisle

heidi.carlisle@aruplab.com (801)583-2787 x3618 Lon Simmons lon.simmons@aruplab.com (800)242-2787 May 2012 May 2013 May 2014 Covance Central Laboratories Services, Inc. LC/MS/MS† Serum Total Testosterone (2401) 2.00-8,000 Cristina Hedin, MS 8211 Scicor Drive Indianapolis, IN 46214 cristina.hedin@covance.com (317)273-7842 Feb 2012 Feb 2013 Feb 2014 Feb 2015 Brigham Research Assay Core (BRAC) Laboratory at Harvard Medical School LC/MS/MS† Serum Total Testosterone 1.00-2,000

• Dr. Shalender Bhasin

SBHASIN@PARTNERS.ORG (617)525-9040 Liming Peng Lpeng2@partners.org (617)525-9190 Aug 2011 Aug 2012 Feb 2014 Feb 2015 Pathology Associates Medical Laboratories, LLC LC/MS/MS† Serum Total Testosterone by LC/MS/MS 3.5-1,000

• Dr. Carmen Wiley

Carmen.wiley@paml.com (509_755-8554 Nov 2013 Feb 2015 * Method Identifier is an internal code used to represent the standardized method used by the laboratory or manufacturer.

CDC ¡HoST ¡– ¡Testosterone ¡Cer=fied ¡procedures, ¡Updated ¡3/2015; ¡ 6.4% ¡mean ¡bias ¡to ¡CDC ¡reference ¡method ¡over ¡2.5-­‑1,000 ¡ng/dl ¡

Testosterone ¡Assays ¡

• Know ¡the ¡type ¡and ¡quality ¡of ¡assay ¡you ¡are ¡using ¡
• Most ¡assays ¡of ¡total ¡testosterone ¡will ¡allow ¡for ¡the ¡diagnosis ¡of ¡

classic ¡hypogonadism ¡

– Obtain ¡on ¡a ¡morning ¡sample ¡ – Consider ¡repea=ng ¡at ¡least ¡once ¡ – Normal ¡range ¡should ¡be ¡close ¡to ¡300-­‑1000 ¡

• Most ¡assays ¡are ¡not ¡very ¡precise ¡or ¡reproducible ¡in ¡the ¡200-­‑300 ¡

range ¡

• LCMSMS ¡is ¡the ¡best ¡assay ¡of ¡total ¡testosterone ¡but ¡is ¡expensive ¡
• Free ¡Testosterone ¡is ¡best ¡measured ¡as ¡a ¡calculated ¡value ¡with ¡

high ¡quality ¡testosterone ¡and ¡SHBG ¡assays ¡ ¡ ¡

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Free ¡Testosterone ¡(ARUP) ¡

• Gives ¡you ¡

– ¡direct ¡measure ¡of ¡total ¡testosterone ¡by ¡ chemiluminescent ¡immunoassay ¡ – measure ¡of ¡SHBG ¡ ¡ – calculated ¡free ¡testosterone ¡based ¡on ¡total ¡ testosterone ¡and ¡SHBG ¡ – Calculated ¡% ¡free ¡based ¡on ¡total ¡and ¡free ¡ – Cost ¡is ¡$20.94 ¡

• Can ¡order ¡free ¡testosterone ¡by ¡LCMSMS ¡($87.50) ¡ ¡

Important ¡Principles ¡ ¡ ¡

• 1. Testosterone ¡assays ¡are ¡not ¡very ¡good. ¡
• 2. Studies ¡have ¡historically ¡not ¡always ¡used ¡

good ¡assays ¡

• 3. Testosterone ¡levels ¡decline ¡1-­‑2% ¡per ¡year ¡as ¡

men ¡age ¡

34 ¡

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Decrease ¡in ¡Testosterone ¡in ¡Older ¡Men: ¡The ¡ Bal=more ¡Longitudinal ¡Study ¡of ¡Aging ¡

SM Harman, et al, J Clin Endocrinol Metab 86:724-731, 2001

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥ 80 Percentage Age Decade

Total T <325 ng/dL Free T Index < 0.153

n= 18 201 279 332 350 251 94

Important ¡Principles ¡ ¡ ¡

• 1. Testosterone ¡assays ¡are ¡not ¡very ¡good. ¡
• 2. Studies ¡have ¡historically ¡not ¡always ¡used ¡

good ¡assays ¡

• 3. Testosterone ¡levels ¡decline ¡1-­‑2% ¡per ¡year ¡as ¡

men ¡age ¡

• 4. Trea=ng ¡the ¡underlying ¡chronic ¡condi=on ¡

typically ¡corrects ¡the ¡low ¡testosterone ¡

36 ¡

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Bariatric ¡Surgery ¡and ¡Hypogonadism ¡

Variable ¡ ¡ Pre-­‑op ¡ 1 ¡Year ¡Post ¡op ¡ P-­‑value ¡ ¡ BMI ¡(kg/m2) ¡ ¡ 50.3 ¡± ¡6.1 ¡ 31.5± ¡4.7 ¡ ¡ <0.001 ¡ Total ¡testosterone ¡ ¡ (300-­‑836 ¡ng/dL) ¡ 248.1 ¡±91.4 ¡ 545±165.5 ¡ <0.001 ¡ Free ¡testosterone ¡ (65-­‑178.5 ¡pg/mL) ¡ 66.3 ¡±23.8 ¡ 102.6 ¡± ¡31.3 ¡ <0.001 ¡ SHBG ¡(14.5-­‑48.4 ¡ nmol/L) ¡ 18.3 ¡±11.8 ¡ 42.7 ¡± ¡18.1 ¡ <0.001 ¡ FSH ¡(1.5-­‑12.4 ¡mIU/ mL) ¡ 3.2 ¡(2.4-­‑6.0) ¡ ¡ 5.3 ¡(3.2-­‑7.9) ¡ ¡ <0.001 ¡ LH ¡(1.7-­‑8.6 ¡mIU/mL) ¡ 4.4 ¡(2.7-­‑6.5) ¡ 5.1 ¡(2.9-­‑6.3) ¡ 0.8 ¡

Pellitero ¡S. ¡Obesity ¡Surgery ¡2012; ¡22: ¡1835-­‑1842. ¡

¡

Important ¡Principles ¡ ¡ ¡

• 1. Testosterone ¡assays ¡are ¡not ¡very ¡good. ¡
• 2. Studies ¡have ¡historically ¡not ¡always ¡used ¡good ¡

assays ¡

• 3. Testosterone ¡levels ¡decline ¡1-­‑2% ¡per ¡year ¡as ¡

men ¡age ¡

• 4. Trea=ng ¡the ¡underlying ¡chronic ¡condi=on ¡

typically ¡corrects ¡the ¡low ¡testosterone ¡

• 5. Direct ¡to ¡consumer ¡adver=sing ¡and ¡marke=ng ¡

to ¡physicians ¡has ¡significantly ¡increased ¡the ¡use ¡

• f ¡testosterone ¡

38 ¡

5/1/15 ¡ 20 ¡

39 ¡ 40 ¡

5/1/15 ¡ 21 ¡

Trends ¡in ¡Androgen ¡Prescribing ¡in ¡ the ¡US ¡2001-­‑2011 ¡

41 ¡

0 ¡ 0.5 ¡ 1 ¡ 1.5 ¡ 2 ¡ 2.5 ¡ 3 ¡ 3.5 ¡ 2000 ¡ 2002 ¡ 2004 ¡ 2006 ¡ 2008 ¡ 2010 ¡ 2012 ¡

Year ¡

% ¡Men ¡> ¡40 ¡Given ¡Androgen ¡Replacement ¡Therapy ¡ Baillargeon ¡et ¡al, ¡JAMA ¡Internal ¡Medicine ¡(2013) ¡173:1465. ¡

65% ¡increase ¡in ¡kg ¡sold ¡from ¡2009-­‑2013 ¡ Over ¡2 ¡billion ¡in ¡Annual ¡Sales ¡ Trends ¡in ¡Androgen ¡Prescribing ¡in ¡the ¡US ¡

New ¡Users ¡

• Among ¡new ¡androgen ¡users ¡in ¡the ¡12 ¡months ¡

prior ¡to ¡ini=a=on ¡of ¡therapy ¡

– Only ¡74.7% ¡had ¡their ¡testosterone ¡level ¡measured ¡ – Only ¡50.6% ¡had ¡a ¡diagnosis ¡of ¡hypogonadism ¡ – Other ¡common ¡diagnoses ¡were ¡fa=gue ¡(35%), ¡ erec=le ¡dysfunc=on ¡(32%), ¡psychosexual ¡ dysfunc=on ¡(12%) ¡

42 ¡

Baillargeon ¡et ¡al, ¡JAMA ¡Internal ¡Medicine ¡(2013) ¡173:1465. ¡

5/1/15 ¡ 22 ¡

Testosterone ¡Therapy ¡Effects ¡

• Testosterone ¡has ¡been ¡in ¡use ¡since ¡the ¡1930s ¡

prior ¡to ¡FDA ¡approval ¡process ¡

• Most ¡studies ¡in ¡young, ¡hypogonadal ¡men ¡have ¡

been ¡open ¡label ¡without ¡a ¡ ¡placebo ¡group ¡

• In ¡older ¡men ¡and ¡men ¡with ¡chronic ¡illness ¡few ¡

large ¡clinical ¡trials ¡have ¡demonstrated ¡efficacy ¡ and ¡no ¡large ¡randomized ¡trial ¡has ¡determined ¡ risks ¡

• Effects ¡on ¡erec=le ¡func=on ¡are ¡inconsistent ¡

¡

43 ¡

Testosterone ¡

• Benefits ¡

– Improves ¡libido ¡ – Improves ¡bone ¡mineral ¡density ¡ – Increases ¡fat-­‑free ¡mass ¡ – Increases ¡strength ¡

• Adverse ¡Effects ¡

– Erythrocytosis/Increased ¡Hct ¡(worse ¡with ¡IM ¡testo) ¡ – Reduced ¡sperm ¡produc=on ¡and ¡fer=lity ¡ – Acne ¡ – Decreased ¡HDL ¡ – Increased ¡CV ¡disease? ¡

44 ¡

5/1/15 ¡ 23 ¡

45 ¡

Vigen et al JAMA. 2013;310:1829-1836.

• ¡Retrospec=ve ¡cohort ¡study ¡(8709 ¡men) ¡
• ¡Testo ¡< ¡100, ¡>50% ¡with ¡CAD ¡

Increased ¡Mortality, ¡MI, ¡Stroke ¡with ¡Testosterone ¡ Decreased ¡Mortality ¡with ¡Testosterone ¡ ¡

(retrospecDve ¡study, ¡testo ¡< ¡250, ¡age ¡> ¡40) ¡

46 ¡

Shores et al, JCEM, 2012; 97: 2050-2058..

5/1/15 ¡ 24 ¡

Increased ¡CV ¡Events ¡with ¡Testosterone ¡

• Men ¡≥ ¡65 ¡with ¡decreased ¡mobility ¡(mean ¡age ¡74) ¡
• Prospec=ve, ¡randomized ¡trial ¡
• Total ¡testosterone ¡100-­‑350 ¡ng/dl ¡or ¡free ¡

testosterone ¡< ¡50 ¡pg/ml ¡

• Testosterone ¡gel ¡
• Study ¡stopped ¡early ¡by ¡DSMB ¡due ¡to ¡higher ¡

rates ¡of ¡cardiovascular ¡events ¡

• Did ¡have ¡improved ¡strength ¡with ¡testosterone ¡

47 ¡

Basaria ¡et ¡al, ¡NEJM ¡2010; ¡363: ¡109. ¡ ¡ ¡

Increased ¡Non-­‑Fatal ¡MI ¡Following ¡Testo ¡Rx ¡

• Retrospec=ve ¡cohort ¡study ¡(n=55,593) ¡
• Increased ¡rate ¡of ¡non-­‑fatal ¡MI ¡within ¡90 ¡days ¡

post ¡testosterone ¡ ¡ RR ¡1.36 ¡(1.03-­‑1.81) ¡

• RR ¡in ¡men ¡>65 ¡y ¡was ¡2.19 ¡(1.27-­‑3.77) ¡
• In ¡younger ¡men, ¡excess ¡risk ¡was ¡seen ¡only ¡in ¡

those ¡with ¡prior ¡history ¡of ¡heart ¡disease ¡

• In ¡those ¡who ¡didn’t ¡get ¡further ¡refill ¡aker ¡90 ¡d, ¡

risk ¡decreased ¡to ¡baseline ¡

• Associa=on ¡was ¡not ¡related ¡to ¡baseline ¡

testosterone ¡level ¡

48 ¡

Finkle et al, PLOS One, 2014, 9: e85805.

5/1/15 ¡ 25 ¡

Testosterone ¡Rx ¡and ¡CV ¡Events ¡

• Meta-­‑analysis ¡of ¡27 ¡studies ¡
• OR ¡for ¡CV ¡event ¡1.54 ¡(1.09-­‑2.18) ¡
• Effect ¡not ¡associated ¡with ¡baseline ¡

testosterone ¡level ¡

49 ¡

Xu et al, BMC Medicine , 2013, 11:108.

Study Fixed effect model

Heterogeneity: I-squared=3.4%, tau-squared=0.0251, p=0.413

Spitzer 2012 Aversa 2010 Basaria 2010 Caminiti 2009 Emmelot-Vonk 2008 Malkin 2006 Nair 2006 Amory 2004 Kenny 2004 Svartberg 2004 Snyder 2001 English 2000 Sih 1997 Copenhagen 1986 Events 79 4 25 2 8 4 7 1 9 2 1 16 Total 713 70 40 106 35 120 37 30 24 6 15 54 25 17 134 Testosterone Events 35 2 1 5 1 3 4 6 1 1 5 1 5 Total 630 70 10 103 35 117 39 32 24 5 14 54 25 15 87 Placebo 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Odds Ratio < Testosterone Favours Placebo > OR 2.06 2.06 0.08 6.05 2.06 2.71 1.06 1.32 3.13 0.23 0.29 1.96 5.43 0.88 2.22 95%-CI [1.34; 3.17] [0.37; 11.63] [0.00; 2.07] [2.22; 16.51] [0.18; 23.83] [0.70; 10.49] [0.25; 4.59] [0.39; 4.50] [0.12; 80.68] [0.01; 7.05] [0.01; 7.74] [0.61; 6.29] [0.25; 118.96] [0.05; 15.33] [0.78; 6.31] W(fixed) 100% 6.2% 1.7% 18.3% 3.1% 10.1% 8.6% 12.3% 1.7% 1.6% 1.7% 13.6% 1.9% 2.3% 17.0% Study Fixed effect model

Heterogeneity: I-squared=0%, tau-squared=0, p=0.6473

Hoyos 2012 Ho 2010 Kaufman 2011 Jones 2011 Kalinchenko 2010 Srinivas-Shankar 2010 Chapman 2009 Legros 2009 Svartberg 2008 Brockenbrough 2006 Merza 2006 Hall 1996 Marin 1993 Events 36 1 1 11 5 5 1 1 1 9 1 Total 1020 33 60 234 108 113 138 11 237 19 19 20 17 11 Testosterone Events 30 1 12 2 2 1 9 1 2 Total 631 34 60 40 112 71 136 12 79 19 21 19 18 10 Placebo 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Odds Ratio OR 0.89 3.18 1.00 4.17 0.40 0.12 2.52 1.10 1.01 3.16 1.20 0.30 0.19 3.00 95%-CI [0.50; 1.60] [0.13; 81.01] [0.06; 16.37] [0.24; 72.13] [0.14; 1.19] [0.01; 2.59] [0.48; 13.21] [0.06; 20.01] [0.04; 25.01] [0.12; 82.64] [0.34; 4.18] [0.01; 7.85] [0.01; 4.23] [0.11; 82.40] W(fixed) 100% 3.3% 4.4% 4.2% 29.4% 3.7% 12.5% 4.1% 3.3% 3.2% 22.0% 3.2% 3.5% 3.1%

50 ¡

Xu et al, BMC Medicine , 2013, 11:108.

Cardiovascular ¡Related ¡Events ¡

Studies ¡funded ¡by ¡the ¡ ¡ PharmaceuDcal ¡Industry ¡ Studies ¡not ¡funded ¡by ¡the ¡ ¡ PharmaceuDcal ¡Industry ¡ P=0.03 ¡for ¡interacDon ¡

5/1/15 ¡ 26 ¡

FDA ¡Approved ¡IndicaDons ¡

• Replacement ¡therapy ¡in ¡males ¡who ¡have ¡low ¡

testosterone ¡levels ¡in ¡conjunc=on ¡with ¡ condi=ons ¡associated ¡with ¡a ¡deficiency ¡or ¡ absence ¡of ¡endogenous ¡testosterone: ¡

– Primary ¡hypogonadism ¡(congenital ¡or ¡acquired) ¡ – Hypogonadatrophic ¡hypogonadism ¡(congenital ¡or ¡ acquired) ¡

51 ¡

FDA ¡AcDon ¡

• 1/2014 ¡FDA ¡announces ¡a ¡reevalua=on ¡of ¡testosterone ¡

safety ¡

• 9/2014 ¡advisory ¡panel ¡met ¡and ¡voted ¡20-­‑1 ¡to ¡impose ¡strict ¡

new ¡limita=ons ¡on ¡testosterone ¡use ¡

– Limit ¡prescrip=ons ¡for ¡aging ¡(low ¡energy ¡and ¡libido) ¡ – Require ¡safety ¡trials ¡

• 3/2015 ¡FDA ¡announces ¡required ¡label ¡change ¡to ¡include ¡ ¡

– Warning ¡about ¡possible ¡increased ¡risk ¡of ¡heart ¡aiacks ¡and ¡ strokes ¡ ¡ – Warning ¡to ¡not ¡prescribe ¡to ¡treat ¡symptoms ¡in ¡men ¡brought ¡on ¡ by ¡age ¡such ¡as ¡declining ¡sexual ¡drive ¡ – Requiring ¡a ¡well ¡designed ¡clinic ¡trial ¡to ¡address ¡possible ¡ increased ¡risk ¡of ¡MI/stroke ¡

52 ¡

5/1/15 ¡ 27 ¡

RecommendaDons ¡

• Know ¡the ¡quality ¡of ¡your ¡testosterone ¡assay ¡
• Check ¡A.M. ¡testosterone ¡and ¡confirm ¡with ¡a ¡second ¡

(third?) ¡value ¡

• Don’t ¡check ¡during ¡acute ¡illness ¡or ¡without ¡clear ¡

symptoms ¡of ¡hypogonadism ¡

• Check ¡LH ¡if ¡testosterone ¡is ¡low ¡
• If ¡total ¡testosterone ¡is ¡< ¡100-­‑150 ¡ng/dl, ¡evaluate ¡

pituitary ¡func=on ¡and ¡consider ¡gexng ¡an ¡MRI ¡

• If ¡total ¡testosterone ¡level ¡is ¡borderline, ¡consider ¡free ¡ ¡

testosterone ¡if ¡available ¡

53 ¡

RecommendaDons ¡

• Avoid ¡treatment ¡if ¡testosterone ¡is ¡in ¡the ¡normal ¡range ¡
• Use ¡cau=on ¡when ¡trea=ng ¡“andropause” ¡and ¡discuss ¡

risks ¡and ¡benefits ¡with ¡pa=ents ¡

• Contraindica=ons ¡to ¡treatment ¡

– Metasta=c ¡prostate ¡cancer, ¡breast ¡cancer ¡ – Unevaluated ¡prostate ¡nodule ¡or ¡indura=on ¡ – PSA ¡>4 ¡(>3 ¡in ¡high ¡risk ¡groups) ¡ – Hct ¡> ¡50% ¡ – Severe ¡BPH ¡symptoms ¡ – Anything ¡but ¡well ¡controlled ¡CHF ¡ – Any ¡prostate ¡cancer? ¡ – Untreated ¡obstruc=ve ¡sleep ¡apnea ¡

54 ¡

5/1/15 ¡ 28 ¡

Testosterone ¡ PreparaDons ¡ Dose ¡ Cost/Month ¡

INJECTABLE ¡

Enanthate/cypionate ¡ 50-­‑400 ¡mg ¡IM ¡q2-­‑4 ¡weeks ¡ $50-­‑82 ¡ Undecanoate ¡(Aveed) ¡ 750 ¡mg ¡IM ¡wk ¡0,4 ¡then ¡q10 ¡ $825 ¡

TRANSDERMAL ¡

Androderm ¡ 2, ¡4 ¡mg ¡patch/day ¡ $374 ¡ Adrogel ¡1 ¡ 50 ¡mg/day ¡(5 ¡g ¡packet) ¡ $389 ¡ Androgel ¡1.62% ¡ 40.5 ¡mg/day ¡(2.5 ¡g ¡packet) ¡ $389 ¡ Axiron ¡ 60 ¡mg/day ¡(90ml) ¡ $393 ¡ Fortesta ¡ ¡ 40 ¡mg/day ¡(60 ¡g) ¡ $355 ¡ Tes4m ¡ 50 ¡mg/day ¡(5 ¡g) ¡ $383 ¡ Vogelxo1 ¡(generic?) ¡ 50 ¡mg/day ¡(5 ¡g ¡packet) ¡ ?298? ¡

55 ¡

Medical ¡Leier, ¡March ¡2014 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡1Available ¡as ¡generic ¡as ¡well? ¡ ¡

Testosterone ¡ PreparaDons ¡ Dose ¡ Approved/ Cost ¡

NASAL ¡

Natesto ¡ 5.5 ¡gm ¡(0.122 ¡gm ¡actua=on) ¡ 2014 ¡

PELLET ¡(IMPLANTED) ¡

Testopel ¡ 75 ¡mg ¡ 1972 ¡

BUCCAL ¡

Striant ¡ 30 ¡mg ¡bid ¡ $431 ¡

56 ¡

Medical ¡Leier, ¡March ¡2014. ¡ ¡

5/1/15 ¡ 29 ¡

Other ¡Testosterone ¡PreparaDons ¡ Notes/Dose ¡

METHYL ¡TESTOSTERONE ¡(ORAL) ¡

AVOID ¡– ¡liver ¡toxicity ¡ Android ¡ 5,10, ¡25 ¡mg ¡ Metandren ¡ Discon=nued ¡ Oreton ¡ Discon=nued ¡ Testred ¡ 10 ¡mg ¡ Virlon ¡ Discon=nued ¡ Generic ¡(IMPAX ¡LABS) ¡ 10, ¡25 ¡mg ¡

TESOTERONE ¡ENANTHATE ¡AND ¡ ESTRADIOL ¡VALERATE ¡(IM) ¡

(Watson) ¡ Discon=nued ¡ Ditrate-­‑DS ¡ Discon=nued ¡ Depo-­‑testadiol ¡ Discon=nued ¡

57 ¡

Obstetrics ¡and ¡Gynecology, ¡1966, ¡27:643-­‑645. ¡

5/1/15 ¡ 30 ¡

Case ¡

59 ¡

45 ¡yom ¡new ¡pa=ent ¡to ¡you. ¡HIV+ ¡prior ¡to ¡2001. ¡ ¡Started ¡

• n ¡HAART ¡in ¡2003 ¡with ¡good ¡response. ¡ ¡Started ¡on ¡

testosterone ¡300 ¡mg ¡q2 ¡wks, ¡and ¡deca-­‑durabolin ¡200 ¡mg ¡ q ¡2 ¡weeks ¡prior ¡to ¡2001. ¡ ¡No ¡recorded ¡low ¡testosterone ¡ prior ¡to ¡ini=a=on ¡of ¡androgens ¡available. ¡ ¡Now ¡having ¡ cardiac ¡symptoms. ¡ ¡Feels ¡nandralone ¡is ¡very ¡helpful ¡with ¡ joint ¡pain. ¡

What ¡would ¡you ¡do? ¡ 1) Con=nue ¡both ¡drugs. ¡ 2) Tell ¡him ¡you ¡are ¡going ¡to ¡stop ¡one, ¡he ¡can ¡choose ¡which. ¡ 3) Check ¡some ¡labs ¡and ¡discuss ¡with ¡him ¡then. ¡ 4) Tell ¡him ¡you ¡just ¡went ¡to ¡this ¡talk ¡about ¡testosterone, ¡it’s ¡ no ¡good ¡and ¡you’re ¡making ¡him ¡go ¡cold ¡turkey ¡off ¡of ¡ everything ¡

Testosterone ¡in ¡HIV ¡

• Up ¡to ¡50% ¡of ¡men ¡with ¡AIDS/ARC ¡were ¡hypogondal1 ¡
• Men ¡with ¡AIDS ¡was=ng ¡treated ¡with ¡testosterone ¡had ¡

increased ¡muscle ¡mass, ¡felt ¡beier, ¡had ¡improved ¡ depression ¡score ¡and ¡appearance2 ¡

• HAART ¡improves ¡testosterone ¡levels3 ¡
• Es=mates ¡of ¡hypogonadism ¡in ¡non-­‑was=ng, ¡HIV+, ¡drug ¡

naïve ¡men ¡range ¡from ¡6-­‑16% ¡(70%)4 ¡

• We’re ¡now ¡lek ¡with ¡a ¡legacy ¡of ¡pa=ents ¡doing ¡well ¡

with ¡HIV, ¡on ¡testosterone ¡

60 ¡ 1Dobs ¡AS ¡et ¡al ¡Am ¡J ¡Med ¡1988; ¡84: ¡611-­‑616. ¡ 2Grinspoon ¡et ¡al, ¡Ann ¡Intern ¡Med, ¡1998; ¡129:18-­‑26; ¡Grinspoon ¡JCEM ¡2000; ¡85:60-­‑65. ¡ 3Collazos ¡J ¡et ¡al. ¡ ¡AIDS ¡2002; ¡16: ¡934-­‑937. ¡Rochira ¡et ¡al, ¡PLoS ¡One, ¡2011. ¡ ¡ 4Dube ¡et ¡al, ¡Clin ¡Infect ¡Dis, ¡2007; ¡ ¡45:120-­‑126; ¡Rochira ¡et ¡al, ¡PLoS ¡One, ¡2011. ¡ ¡

5/1/15 ¡ 31 ¡

Other ¡FDA ¡Approved ¡Anabolic ¡Steroids ¡

• Nandralone ¡(deca-­‑durabolin) ¡

– Management ¡of ¡anemia ¡of ¡renal ¡insufficency ¡

• Oxandralone ¡(Oxandin) ¡(oral) ¡ ¡

– Offsei ¡protein ¡catabolism ¡associated ¡with ¡ prolonged ¡cor=costeroid ¡administra=on ¡ – Relief ¡of ¡bone ¡pain ¡accompanying ¡osteoporosis ¡ – Adjunc=ve ¡therapy ¡for ¡weight ¡gain ¡aker ¡weight ¡ loss ¡(including ¡HIV) ¡

RecommendaDons ¡-­‑ ¡Monitoring ¡

• Obtain ¡baseline ¡PSA ¡if ¡over ¡40 ¡(and ¡do ¡DRE ¡if ¡>0.6 ¡ng/

ml) ¡and ¡hematocrit ¡

• Re-­‑evaluate ¡aker ¡3-­‑6 ¡months ¡

– Check ¡hct, ¡testosterone ¡and ¡if ¡ini=al ¡PSA ¡> ¡0.6, ¡a ¡PSA ¡ – See ¡if ¡pa=ent ¡feeling ¡significantly ¡beier ¡than ¡before, ¡if ¡not ¡ stop ¡the ¡testosterone ¡

• Check ¡hematocrit ¡yearly ¡and ¡if ¡increased, ¡decrease ¡

testosterone ¡dose ¡and ¡consider ¡non ¡IM ¡form ¡

• Review ¡poten=al ¡cardiovascular ¡risks ¡with ¡pa=ents ¡on ¡

testosterone ¡for ¡reasons ¡other ¡than ¡frank ¡ hypogonadism ¡

62 ¡

5/1/15 ¡ 32 ¡

EvaluaDng ¡Testosterone ¡Dose ¡

• Goal: ¡T ¡in ¡mid-­‑normal ¡range ¡for ¡your ¡assay ¡

(This ¡is ¡not ¡a ¡great ¡goal….) ¡

Bhasin S, et al, J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2536. When ¡to ¡check ¡ Goal ¡T ¡levels ¡ Testosterone ¡enanthate ¡or ¡ cypionate ¡ Steady ¡state ¡(mid ¡way ¡ between ¡injec=ons) ¡ Adjust ¡if ¡T ¡>700 ¡ng/dl ¡or ¡ <400 ¡ng/dl ¡ Patch ¡ 3-­‑12 ¡hours ¡aker ¡ applica=on ¡ Mid ¡normal ¡range ¡ Gel ¡ 1 ¡week ¡aker ¡star=ng ¡ mid ¡normal ¡range ¡

Case ¡

2001 ¡ 2004 ¡ 11/2011 ¡ 6/2013 ¡ CD4 ¡ 321 ¡ 379 ¡ 402 ¡ 495 ¡ VL ¡ 86,000 ¡ <75 ¡ ND ¡ ND ¡ Testosterone ¡ 577 ¡ 99 ¡ 1023 ¡ 219 ¡ Hct ¡ 44 ¡ 47 ¡ 56.3 ¡ 52.1 ¡ Hgb ¡ 15.3 ¡ 17.1 ¡ 18.6 ¡ 17.1 ¡

64 ¡

45 ¡yom ¡new ¡pa=ent ¡to ¡you. ¡HIV+ ¡prior ¡to ¡2001. ¡ ¡Started ¡

• n ¡HAART ¡in ¡2003 ¡with ¡good ¡response. ¡ ¡Started ¡on ¡

testosterone ¡300 ¡mg ¡q2 ¡wks, ¡and ¡deca-­‑durabolin ¡200 ¡mg ¡ q ¡2 ¡weeks ¡prior ¡to ¡2001. ¡ ¡No ¡recorded ¡low ¡testosterone ¡ prior ¡to ¡ini=a=on ¡of ¡androgens ¡available. ¡ ¡Now ¡having ¡ cardiac ¡symptoms. ¡ ¡Feels ¡nandralone ¡is ¡very ¡helpful ¡with ¡ joint ¡pain. ¡

5/1/15 ¡ 33 ¡

What ¡would ¡you ¡do ¡now? ¡

• 1. Stop ¡nandralone. ¡
• 2. Reduce ¡the ¡dose ¡of ¡both ¡drugs. ¡
• 3. Reduce ¡the ¡dose ¡of ¡one ¡drug. ¡
• 4. Slowly ¡wean ¡off ¡one ¡of ¡the ¡drugs. ¡

Course ¡of ¡Normal ¡ Testosterone ¡Recovery ¡

Total ¡ Testosterone ¡ 2009 ¡ ?? ¡ Started ¡on ¡testosterone ¡in ¡Miami ¡ 8/2013 ¡ 71 ¡(250-­‑1100) ¡ LH, ¡0.4, ¡Not ¡taking ¡testosterone ¡ 2/14 ¡ 822 ¡(250-­‑1100) ¡ Taking ¡200 ¡mg ¡IM, ¡q ¡mth ¡ 7/14 ¡ Last ¡testosterone ¡injec=on ¡ 11/14 ¡ 119 ¡(250-­‑1100) ¡ 4 ¡months ¡off ¡ 1/15 ¡ 149 ¡(241-­‑827) ¡ 6 ¡months ¡off, ¡c/o ¡depression ¡

51 ¡yom ¡with ¡BAD, ¡hypothyroidism ¡and ¡newly ¡diagnosed ¡ diabetes ¡referred ¡for ¡hypogonadism. ¡

5/1/15 ¡ 34 ¡

Strategies ¡for ¡PaDents ¡Already ¡on ¡ Androgens ¡for ¡Unclear ¡Reasons ¡

• If ¡pa=ent ¡is ¡off ¡androgens ¡for ¡a ¡long ¡period ¡of ¡=me ¡

for ¡any ¡reason, ¡try ¡to ¡get ¡a ¡testosterone ¡level ¡ ¡

• It ¡can ¡take ¡18 ¡months ¡or ¡more ¡for ¡pa=ents ¡to ¡recover ¡

their ¡normal ¡gonadal ¡axis ¡

• Try ¡to ¡encourage ¡use ¡of ¡testosterone ¡alone ¡which ¡

allows ¡for ¡easier ¡monitoring ¡of ¡levels ¡and ¡greater ¡ assurance ¡of ¡what ¡is ¡being ¡taken ¡

• Monitor ¡Hct ¡and ¡discuss ¡CV ¡risks ¡
• Avoid ¡combina=on ¡androgen ¡therapy ¡

Conclusions ¡

• Beware ¡of ¡your ¡testosterone ¡assay ¡
• Never ¡start ¡testosterone ¡therapy ¡in ¡someone ¡who ¡

has ¡not ¡had ¡a ¡low ¡testosterone ¡level. ¡

• For ¡pa=ents ¡started ¡for ¡reasons ¡other ¡than ¡a ¡clear ¡

pituitary ¡or ¡tes=cular ¡problem ¡(e.g. ¡andropause) ¡ discuss ¡risks. ¡

• For ¡pa=ents ¡already ¡on ¡androgens, ¡monitor ¡for ¡

safety ¡and ¡decrease ¡as ¡able, ¡again ¡discussing ¡risks ¡

• Some ¡pa=ents ¡might ¡feel ¡beier ¡on ¡testosterone, ¡we ¡

just ¡don’t ¡know ¡the ¡risk/benefit ¡data ¡at ¡all ¡

• Remember ¡lessons ¡learned ¡from ¡HRT ¡in ¡women ¡

5/1/15 ¡ 35 ¡

San ¡Francisco ¡General ¡Hospital ¡ and ¡Trauma ¡Center ¡