Sodium Thiosulfate (STS) for the Preven6on of Ototoxicity - - PowerPoint PPT Presentation

Sodium ¡Thiosulfate ¡(STS) ¡for ¡the ¡ Preven6on ¡of ¡Ototoxicity ¡Induced ¡ by ¡Pla6num ¡Chemotherapy ¡in ¡ ¡ Pediatric ¡Pa6ents ¡ ¡

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¡ 01 ¡November ¡2011 ¡ ¡

Pediatric ¡Subcommi4ee ¡of ¡Oncology ¡ Drugs ¡Advisory ¡Commi4ee ¡

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AGENDA ¡

Introduction ¡ ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ Pediatric ¡Hearing ¡Damage ¡ Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-­‑A ¡ STS ¡Preclinical ¡and ¡Clinical ¡Data ¡ ¡ Edward ¡Neuwelt, ¡MD ¡ COG ¡and ¡SIOPEL ¡Clinical ¡Studies ¡ ¡ David ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡ Challenges ¡of ¡Otoprotection ¡in ¡Adults ¡ James ¡Talcott, ¡ ¡MD, ¡SM ¡ Way ¡Forward ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡

¡ Lu ¡Chen, ¡PhD ¡ Senior ¡Statistician, ¡COG ¡ ¡ John ¡Delehanty. ¡PhD ¡ ¡Clinical, ¡Adherex ¡ ¡ David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS, ¡ Chair ¡of ¡COG ¡Study ¡ ¡ ¡ ¡ Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-­‑A ¡ Assistant ¡Professor, ¡Pediatric ¡ Audiology ¡OHSU ¡ ¡ Mark ¡Krailo, ¡PhD ¡ Associate ¡Group ¡Statistician, ¡COG ¡

¡

RepresentaAves ¡of ¡Adherex ¡

¡ ¡

¡ Edward ¡Neuwelt, ¡MD ¡ Professor ¡Neurology ¡and ¡ Neurosurgery ¡OHSU ¡ ¡ Joseph ¡Quinn, ¡MSPH ¡ Biostatistics, ¡Adherex ¡ ¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ ¡ Medical ¡Affairs, ¡Adherex ¡ ¡ James ¡A. ¡Talcott, ¡MD, ¡SM ¡ Center ¡for ¡Health ¡Care ¡Quality ¡ and ¡Outcomes ¡Research ¡

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IntroducAon ¡

• STS ¡Orphan ¡Drug ¡designation ¡March ¡2004 ¡
• For ¡the ¡prevention ¡of ¡platinum-­‑induced ¡
• totoxicity ¡in ¡pediatric ¡patients ¡
• STS ¡only ¡being ¡developed ¡for ¡ototoxicity ¡protection ¡

in ¡Pediatrics ¡

• FDA ¡Development ¡Meeting ¡Held ¡March ¡2011 ¡ ¡
• Demonstrate ¡STS ¡does ¡not ¡reduce ¡efUicacy ¡of ¡

cisplatin ¡

• COG ¡and ¡SIOPEL ¡-­‑ ¡156 ¡enrolled ¡since ¡October ¡2007 ¡ ¡

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Adherex ¡ProposiAon ¡

• A ¡non-­‑inferiority ¡trial ¡design ¡for ¡tumor ¡protection ¡

has ¡serious ¡challenges ¡

• Proposal ¡ ¡
• Submit ¡ ¡COG ¡study ¡as ¡single ¡Phase ¡III ¡trial ¡to ¡

support ¡ ¡accelerated ¡approval ¡ ¡

• ¡ ¡ ¡Traditional ¡approval ¡ ¡ ¡
• SIOPEL6 ¡ ¡
• Post-­‑marketing ¡cohort ¡safety ¡surveillance ¡study ¡ ¡ ¡

¡

5

Kristin ¡Knight, ¡MS, ¡CCC-­‑A ¡ Assistant ¡Professor, ¡Director ¡of ¡Pediatric ¡Audiology ¡ Oregon ¡Health ¡and ¡Science ¡University ¡ Portland, ¡Oregon ¡ ¡ ¡

Pediatric ¡Hearing ¡Damage ¡

6

Ototoxic ¡Hearing ¡Loss ¡in ¡Children ¡ ¡

Platinum-­‑induced ¡hearing ¡loss ¡in ¡a ¡4 ¡year-­‑old ¡ ¡ treated ¡for ¡neuroblastoma ¡ Baseline ¡ End ¡of ¡treatment ¡(6 ¡months) ¡

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10 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

AUDIOGRAM ¡OF ¡FAMILIAR ¡SOUNDS ¡

FREQUENCY ¡IN ¡CYCLES ¡PER ¡SECOND ¡(HZ) ¡

125 250 500 1000 2000 4000 8000

z v p h g ch sh l r

• a

j md b n n g e i u

HEARING ¡LEVEL ¡(dB ¡HL) ¡ 20

Click on Speaker to Present Spelling Word.

Spelling ¡Words ¡through ¡Simulated ¡ ¡ Hearing ¡Loss ¡above ¡2000 ¡Hz ¡

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

8

Ototoxicity ¡in ¡Children ¡Treated ¡with ¡CisplaAn ¡ and/or ¡CarboplaAn ¡ ¡ ¡

Gilmer-Knight et al., Journal of Clinical Oncology, 2005,23(34):8588-8596

¡ 61% ¡bilateral ¡hearing ¡loss ¡(ASHA ¡criteria) ¡at ¡the ¡end ¡of ¡treatment ¡ 41% ¡required ¡hearing ¡aids ¡that ¡only ¡partially ¡restore ¡hearing ¡ ¡ 22% ¡of ¡patients ¡had ¡dose ¡reductions ¡due ¡to ¡ototoxicity ¡ ¡ ¡

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CisplaAn ¡Ototoxicity ¡Risk ¡Factors ¡ ¡

Li et al., European Journal of Cancer, 2004, 40(16):2445-2451

Children ¡younger ¡than ¡5 ¡years ¡at ¡treatment: ¡21 ¡times ¡the ¡ risk ¡for ¡hearing ¡loss ¡compared ¡to ¡adolescents ¡ ¡

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EducaAonal ¡Impact ¡and ¡Quality ¡of ¡Life ¡

Bess et al., Ear and Hearing, 1998, 19:339-54 Gurney et al., Pediatrics, 2007 120(5):229-36

• Even ¡minimal ¡hearing ¡loss ¡

(MSHL) ¡is ¡damaging ¡

– High ¡risk ¡for ¡being ¡held ¡back ¡a ¡ grade ¡(37% ¡versus ¡3%) ¡

• Neuroblastoma ¡survivors ¡with

¡ hearing ¡loss ¡

– Twice ¡the ¡rate ¡of ¡parent ¡ reported ¡problems ¡with ¡ reading, ¡math, ¡attention ¡and ¡ need ¡for ¡special ¡education ¡ – Poorer ¡child-­‑reported ¡quality ¡

• f ¡life ¡and ¡school ¡functioning ¡

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¡ Edward ¡A ¡Neuwelt, ¡MD ¡ Director ¡Blood ¡Brain ¡Barrier ¡Program ¡ Professor ¡Neurology ¡and ¡Neurosurgery ¡ Oregon ¡Health ¡and ¡Science ¡University ¡ Portland, ¡Oregon ¡

STS ¡Preclinical ¡and ¡Clinical ¡ Studies ¡Suppor6ng ¡ ¡ Otoprotec6on ¡and ¡Lack ¡of ¡ Tumor ¡Protec6on ¡ ¡

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Sodium ¡Thiosulfate ¡

Properties

• Na2S2O3
• Water soluble
• Thiol compound
• Reducing agent
• Excreted by kidney
• Biological T1/2 18 min
• Antidote for cyanide

Relevant Effects

• Covalent thiol-binding of electrophilic platinum
• Scavenging of reactive oxygen species
• May concentrate in cochlear endo- and perilymph

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STS ¡ProtecAon ¡Against ¡CisplaAn ¡Cochlear ¡ Toxicity ¡in ¡the ¡Guinea ¡Pig ¡ ¡

Muldoon LL et al. Clin Cancer Res 2000;6:309-315

STS ¡given ¡2 ¡hours ¡after ¡ cisplatin ¡protected ¡against ¡ cochlear ¡damage ¡

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STS ¡Protects ¡Against ¡CisplaAn ¡ Ototoxicity ¡in ¡the ¡Rat ¡

Dickey DT et al. J Pharmacol Exp Therapeut 2005;314:1052-1058

Change ¡from ¡baseline ¡hearing ¡threshold. ¡Effect ¡of ¡STS ¡(8 ¡g/m2 ¡IV) ¡ ¡ ¡ 4 ¡hrs*, ¡8 ¡hrs*, ¡or ¡12 ¡hrs ¡after ¡administration ¡of ¡cisplatin ¡(6 ¡mg/kg ¡IA) ¡ ¡ *Statistically ¡signiUicant ¡

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Time-­‑Dependent ¡Tumor ¡ProtecAon ¡of ¡STS ¡ in ¡CisplaAn-­‑Treated ¡Cells ¡ ¡

Dickey DT et al. J Pharmacol Exp Therapeut 2005;314:1052-1058

DAOY medulloblastoma cells were treated with STS from 0 to 8 hrs after treatment with cisplatin. Data were normalized to maximum chemoprotection with STS

STS did not protect tumor cells if given >4 h after cisplatin

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Time-­‑Dependent ¡Tumor ¡ProtecAon ¡of ¡STS ¡aPer ¡ AdministraAon ¡of ¡CisplaAn ¡in ¡Nude ¡Mice ¡ ¡

Harned TM et al. Clin Cancer Res 2008;14:533-540

Nude ¡mice ¡with ¡subcutaneous ¡neuroblastoma ¡cells. ¡STS ¡ was ¡administered ¡with ¡cisplatin ¡and ¡6 ¡hr ¡after ¡cisplatin ¡ ¡

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• These ¡preclinical ¡and ¡early ¡clinical ¡data ¡set ¡

the ¡stage ¡for ¡the ¡COG ¡and ¡SIOPEL6 ¡studies ¡

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¡ ¡

David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡ Chair ¡of ¡the ¡ACCL0431 ¡Study ¡ ¡ Director, ¡LIFE ¡Cancer ¡Survivorship ¡& ¡Transition ¡Program, ¡ Children's ¡Center ¡for ¡Cancer ¡& ¡Blood ¡Diseases, ¡Children's ¡ Hospital ¡Los ¡Angeles, ¡California ¡ Keck ¡School ¡of ¡Medicine, ¡University ¡of ¡Southern ¡California ¡

COG ¡and ¡SIOPEL ¡ Clinical ¡Studies ¡

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CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

ACCL0431: ¡Randomized ¡Study ¡of ¡Sodium ¡ Thiosulfate ¡(STS) ¡for ¡Preven6on ¡of ¡ Cispla6n-­‑induced ¡Hearing ¡Loss ¡ ¡

David ¡R. ¡Freyer, ¡DO, ¡MS ¡

Study ¡Chair ¡ Children’s ¡Hospital ¡Los ¡Angeles ¡ Children’s ¡Center ¡for ¡Cancer ¡and ¡Blood ¡Diseases ¡ ¡

Presenta(on ¡to ¡Pediatric ¡ODAC ¡ ¡ November ¡1, ¡2011 ¡

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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Specific ¡Aims ¡

• Primary
• Evaluate efficacy of STS for prevention of hearing loss

in children receiving cisplatin chemotherapy

• Secondary
• Compare change in mean hearing thresholds
• Compare incidences of other Grade 3 and 4 toxicities

(renal and hematological toxicity)

• Monitor EFS and OS in two randomized groups
• Biology
• Predictive value of TMPT and COMT gene mutations for
• totoxicity protection

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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Methods ¡

• Key Eligibility Criteria
• Diagnosis: any malignancy treated with cisplatin

(most common: NBL, HBL, MBL, OGS, GCT)

• Planned cumulative cisplatin dose ≥ 200 mg/m2
• Normal audiometry
• Randomization: STS vs. no STS (Control)
• STS administered IV over 15 min six hours post-CDDP

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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ACCL0431 ¡Study ¡Schema ¡

Cisplatin- based protocol

STS Arm Control Arm

Cisplatin per treatment protocol Cisplatin per treatment protocol STS 6 hrs post cisplatin

Randomize

Standard audiometry at baseline and < 8 days before each cisplatin course Audiometry at 4 weeks and 12 months post-treatment Complete therapy

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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Current ¡Status—Diagnoses ¡

Control ¡ STS ¡ Total ¡

¡ ¡

Germ ¡cell ¡tumor ¡ ¡ 13 ¡ 13 ¡ 26 ¡ ¡ Neuroblastoma ¡ 10 ¡ 14 ¡ 24 ¡ ¡ Medulloblastoma ¡ 11 ¡ 10 ¡ 21 ¡ Osteosarcoma ¡ 13 ¡ 11 ¡ 24 ¡ ¡ Hepatoblastoma ¡ 3 ¡ 2 ¡ 5 ¡ ¡ Other ¡ 1 ¡ 4 ¡ 5 ¡ ¡ Not ¡yet ¡reported ¡ 1 ¡ 1 ¡ 2 ¡ Total ¡ 52 ¡ 55 ¡ 107 ¡ ¡

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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Interim ¡Ac6vi6es ¡(Mar-­‑Sept, ¡2011) ¡

• Planned Interim Analyses
• Tumor Response Screen
• Best responses summarized for each tumor type by study

regimen (STS vs. Control)

• Futility Analysis on Otoprotection
• Centrally-reviewed audiometry results by study regimen
• Both reviewed by COG DSMC on 8/10/2011: continue study

CHILDREN’S ONCOLOGY GROUP

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Study ¡Plans ¡

• Current enrollment 107 of planned 135

patients

• Current enrollment > 1 per week
• Completion of accrual anticipated mid-2012
• Data available for analysis mid-2013

¡

SIOPEL ¡ ¡6: ¡MulA-­‑Centre ¡Open ¡Label ¡Phase ¡III ¡ Trial ¡of ¡the ¡Efficacy ¡of ¡Sodium ¡Thiosulphate ¡ ¡

• Led ¡by ¡Penelope ¡Brock, ¡MD ¡
• Additional ¡supportive ¡data ¡
• Hepatoblastoma ¡only ¡
• Cisplatin ¡only ¡
• Randomized ¡study ¡of ¡STS ¡vs. ¡No ¡STS ¡
• International ¡setting ¡
• Current ¡enrollment: ¡46 ¡of ¡planned ¡102 ¡

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¡ ¡

James ¡A. ¡Talcott, ¡MD, ¡SM ¡ Director, ¡Center ¡for ¡Health ¡Care ¡Quality ¡ ¡ and ¡Outcomes ¡Research ¡ Continuum ¡Cancer ¡Centers ¡of ¡New ¡York ¡ New ¡York, ¡NY ¡

Challenges ¡in ¡ Otoprotec6on ¡in ¡ Adults ¡

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Clinical ¡Differences ¡in ¡ Adult ¡and ¡Pediatric ¡Cancers ¡

• In ¡adult ¡cancers ¡lower ¡response ¡rates ¡to ¡

platinum-­‑containing ¡regimens ¡

• Complex ¡regimens ¡reduce ¡and ¡obscure ¡the ¡

contribution ¡of ¡platinum ¡

– Combination ¡chemotherapy ¡regimens, ¡ chemoradiotherapy ¡ ¡

• Cisplatin ¡response ¡“signal” ¡hard ¡to ¡detect ¡in ¡

adults ¡

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PracAcal ¡Dilemmas ¡

• Low ¡response ¡rates ¡and ¡multiple ¡agent ¡

treatments ¡require ¡very ¡large ¡studies ¡ ¡

• High ¡response ¡rates ¡necessary ¡to ¡establish ¡

clinically ¡meaningful ¡non-­‑inferiority ¡ differences ¡ ¡

• High ¡response ¡occurs ¡only ¡in ¡rare ¡tumors, ¡

such ¡as ¡testis ¡and ¡placental ¡ choriocarcinoma ¡

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Ethical ¡Dilemmas ¡

• High ¡response ¡rates ¡increase ¡the ¡difUiculty ¡
• f ¡non-­‑inferiority ¡trials ¡

– Clinical ¡“stakes” ¡high ¡for ¡curative ¡treatments ¡ (e.g., ¡testis, ¡head ¡& ¡neck) ¡ – Damage ¡to ¡hearing ¡much ¡less ¡serious ¡for ¡adults, ¡ even ¡young ¡adults, ¡than ¡for ¡children ¡

• DifUicult ¡to ¡consent ¡patients ¡to ¡study ¡that ¡

risks ¡reduced ¡survival ¡in ¡exchange ¡for ¡ possibly ¡reduced ¡side ¡effects ¡

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Adult ¡Paradox ¡

• The ¡greater ¡the ¡assumed ¡chemoprotective ¡

risk, ¡the ¡greater ¡the ¡hurdle ¡to ¡approving ¡an ¡ non-­‑inferiority ¡trial ¡ ¡

• The ¡lesser ¡the ¡assumed ¡chemoprotective ¡

risk, ¡the ¡weaker ¡the ¡rationale ¡for ¡an ¡non-­‑ inferiority ¡trial ¡

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¡ Franck ¡Rousseau, ¡MD ¡ Medical ¡Affairs ¡ Adherex ¡

Way ¡Forward ¡

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Adherex ¡ProposiAon ¡

• Proposal ¡ ¡
• Submit ¡ ¡COG ¡study ¡as ¡single ¡Phase ¡III ¡trial ¡to ¡

support ¡ ¡accelerated ¡approval ¡ ¡

• ¡ ¡ ¡Data ¡to ¡support ¡traditional ¡approval ¡ ¡ ¡
• SIOPEL6 ¡ ¡
• Post-­‑marketing ¡cohort ¡safety ¡surveillance ¡study ¡ ¡ ¡

¡

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Merci ¡

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