Peritoneal dialysis-related peritoni0s: Ge3ng the NAC of - - PowerPoint PPT Presentation

Peritoneal ¡dialysis-­‑related ¡peritoni0s: ¡ Ge3ng ¡the ¡NAC ¡of ¡long-­‑term ¡ aminoglycoside ¡administra0on ¡

Christopher ¡Yearwood ¡ 2014-­‑2015 ¡Island ¡Health ¡Pharmacy ¡Resident ¡ ¡ Presented ¡on ¡Friday ¡November ¡7th, ¡2014 ¡

Learning ¡Objec0ves ¡

• 1. Describe ¡significance ¡of ¡peritoneal ¡dialysis ¡(PD)-­‑

related ¡peritoni0s ¡caused ¡by ¡M. ¡abscessus. ¡

• 2. Describe ¡the ¡prevalence ¡of ¡ototoxicity ¡associated ¡with ¡

aminoglycoside ¡(AG) ¡use ¡in ¡pa0ents ¡with ¡stage ¡5D ¡ chronic ¡kidney ¡disease ¡(CKD) ¡. ¡

• 3. Evaluate ¡the ¡evidence ¡for ¡N-­‑Acetylcysteine ¡(NAC) ¡to ¡

prevent ¡ototoxicity ¡in ¡the ¡context ¡of ¡long-­‑term ¡(>14 ¡ days) ¡AG ¡use ¡and ¡relate ¡it ¡to ¡a ¡pa0ent ¡case. ¡

Case: ¡EMdA ¡

ID ¡ 58 ¡y/o ¡male, ¡stage ¡5D ¡CKD ¡receiving ¡peritoneal ¡dialysis ¡(PD) ¡ CC ¡ PD-­‑related ¡peritoni7s ¡ Causa0ve ¡organism: ¡mul0drug ¡resistant ¡mycobacterium ¡abscessus ¡ ¡ Allergies ¡ NKDA ¡ Social ¡Hx ¡ Born ¡in ¡the ¡Philippines, ¡living ¡in ¡Canada ¡x ¡25 ¡years ¡ HPI ¡

• PD ¡since ¡Nov ¡2012 ¡(R ¡side ¡PD ¡catheter) ¡
• Early ¡August ¡2014, ¡PD ¡catheter ¡dislodged ¡(↑risk ¡of ¡infec0on) ¡
• x2 ¡wks ¡later, ¡presented ¡w/ ¡cloudy ¡peritoneal ¡fluid ¡+ ¡abdominal ¡pain ¡
• PD ¡catheter ¡was ¡removed ¡and ¡he ¡was ¡started ¡on ¡hemodialysis ¡
• I&D ¡performed: ¡drainage ¡of ¡anterior ¡abdominal ¡abscess ¡

Case ¡Timecourse ¡

cefoxi0n ¡3 ¡g ¡IV ¡ clarithromycin ¡250 ¡mg ¡PO ¡ amikacin ¡400 ¡mg ¡IV ¡ azithromycin ¡500 ¡mg ¡IV ¡ Imipenem ¡/cilasta0n ¡IP/IV ¡ ciprofloxacin ¡500 ¡mg ¡PO ¡ gentamycin ¡80 ¡mg ¡IV ¡ vancomycin ¡750 ¡mg ¡IV ¡ Catheter ¡dislodged ¡ Symptoma0c ¡ ¡ peritoni0s ¡ Pa0ent ¡ Interview ¡

Case: ¡Medical ¡History ¡

PMHx ¡ Surgical ¡Hx ¡ Stage ¡5D ¡CKD ¡2° ¡to ¡diabe7c ¡nephropathy ¡ Colonic ¡polyps ¡ (resected ¡Feb ¡2014) ¡ Anemia ¡2° ¡to ¡5D ¡CKD ¡ ¡ CABG ¡(Feb ¡2013) ¡ CKD ¡Mineral ¡and ¡Bone ¡Disease ¡2° ¡to ¡5D ¡CKD ¡ Hyperparathyroidism ¡2° ¡to ¡5D ¡CKD ¡ Diabetes ¡mellitus ¡type ¡2 ¡(x ¡8 ¡years) ¡ Hypertension ¡(controlled) ¡ Hyperlipidemia ¡(controlled) ¡ MI ¡(Feb ¡2013) ¡ Pituitary ¡lesion ¡

Case: ¡Review ¡of ¡Systems ¡

Findings ¡from ¡Sep ¡30th, ¡2014 ¡ Vitals ¡ BP ¡136/75 ¡HR ¡78 ¡T ¡36.7°C ¡98.5 ¡kg ¡ HEENT ¡ Pt ¡reported ¡befer ¡vision ¡in ¡his ¡R ¡eye ¡ CV ¡ QT/QTc ¡386/436 ¡ms ¡ Renal/GU ¡ UreaPre/PostHD ¡17.6/4.5, ¡%Urea↓ ¡74% ¡eGFR ¡6, ¡SCr ¡755 ¡ Skin/MSK ¡ Erythema ¡surrounding ¡I&D ¡wound ¡(packed ¡& ¡dressed) ¡ Endocrine ¡ Insulin-­‑like ¡Growth ¡Factor-­‑1: ¡331 ¡H ¡Testosterone: ¡4.9 ¡L ¡ Hematology ¡ WBC ¡12.4 ¡H ¡RBC ¡3.24 ¡L ¡HCT ¡0.30 ¡L ¡MCV ¡92 ¡RCDW ¡18.1 ¡L ¡ PLT ¡290 ¡Neut ¡8.10 ¡L ¡ HBG ¡96 ¡Re0cs ¡108 ¡H ¡Fe2+ ¡9 ¡L ¡TIBC ¡43 ¡L ¡TSAT ¡0.21 ¡Ferri0n ¡1229 ¡H ¡ Fluids/Lytes ¡ Na+ ¡135 ¡K+ ¡5.0 ¡Cl-­‑ ¡CO2 ¡19 ¡L ¡AG ¡7 ¡ Ca2+ ¡2.42 ¡PO4

3-­‑ ¡1.41 ¡

Microbiology ¡ ∅ ¡growth ¡in ¡blood, ¡C&S ¡for ¡PD ¡fluid ¡(+)-­‑ve ¡for ¡M. ¡abscessus ¡ All ¡other ¡systems ¡unremarkable ¡

• M. ¡abscessus: ¡Culture ¡& ¡Sensi0vi0es ¡

Organism: ¡Mycobacterium ¡abscessus ¡ Source: ¡Culture ¡fluid ¡– ¡peritoneal ¡dialysis ¡(27-­‑Aug-­‑14) ¡ Date: ¡30-­‑Sep-­‑14 ¡ AFB ¡MIC ¡(μg/mL) ¡ AFB ¡Int ¡ Amikacin ¡ 4 ¡ S ¡ Amox/Clav ¡ 16 ¡ I ¡ Cefoxi7n ¡ 32 ¡ R ¡ Ciprofloxacin ¡ 1 ¡ R ¡ Clarithromycin ¡ 8 ¡ I ¡ Imipenem ¡ 16 ¡ I ¡ Linezolid ¡ 16 ¡ I ¡ Tobramycin ¡ 8 ¡ R ¡ TMP-­‑SMX ¡ 8/152 ¡ R ¡

Case: ¡Medica0ons ¡

Medica7ons ¡(Sept ¡30th, ¡2014) ¡ Indica7on ¡ Alfacalcidol ¡2 ¡mcg ¡po ¡weekly ¡ CKD-­‑MBD ¡ Calcium ¡carbonate ¡500 ¡mg ¡po ¡2 ¡tab ¡@ ¡bkf ¡+ ¡2 ¡tab ¡@ ¡lun ¡+ ¡2 ¡tab ¡

@ ¡sup ¡+ ¡1 ¡tab ¡w/ ¡snacks ¡

Sevelamer ¡800 ¡mg ¡1 ¡tab ¡w/ ¡snacks, ¡3 ¡tab ¡w/ ¡meals ¡ Darbepoe7n ¡alfa ¡150 ¡mcg ¡subcut ¡weekly ¡ CKD-­‑Anemia ¡ Ferrous ¡fumarate ¡600 ¡mg ¡po ¡qhs ¡ Replavite ¡1 ¡tab ¡po ¡daily ¡ CDK ¡ ASA ¡EC ¡81 ¡mg ¡po ¡daily ¡ CAD ¡ Atorvasta7n ¡40 ¡mg ¡po ¡qhs ¡ Metoprolol ¡25 ¡mg ¡po ¡bid ¡(hold ¡if ¡SBP ¡< ¡90 ¡or ¡pulse ¡< ¡5) ¡ Nitroglycerin ¡(spray) ¡0.4 ¡mg ¡sublingually ¡as ¡directed ¡

(repeat ¡q5min; ¡max ¡x3 ¡doses) ¡

Case: ¡Medica0ons ¡

Medica7ons ¡(Sept ¡30th, ¡2014) ¡ Indica7on ¡ Amlodipine ¡5 ¡mg ¡po ¡twice ¡daily ¡(hold ¡if ¡SBP ¡<120) ¡ HTN ¡ Furosemide ¡120 ¡mg ¡po ¡bid ¡ Hydrochlorothiazide ¡25 ¡mg ¡po ¡daily ¡ Ramipril ¡5 ¡mg ¡po ¡qhs ¡(hold ¡if ¡SBP ¡< ¡100) ¡ Spironolactone ¡25 ¡mg ¡qam ¡ Pantoprazole ¡40 ¡mg ¡po ¡daily ¡ GI ¡Protec0on ¡ Insulin ¡glargine ¡16 ¡units ¡subcut ¡qhs ¡ T2DM ¡ Insulin ¡lispro ¡8 ¡units ¡subcut ¡0d ¡ac ¡ Acetaminophen ¡500 ¡mg ¡po ¡qid ¡daily ¡prn ¡ PRN ¡pain ¡ Loperamide ¡2 ¡mg ¡po ¡bid ¡prn ¡ PRN ¡diarrhea ¡ Docusate ¡sodium ¡100 ¡mg ¡po ¡prn ¡ PRN ¡cons0pa0on ¡

Case: ¡Medica0ons ¡

An7bio7cs ¡(Sept ¡30th, ¡2014) ¡ Indica7on ¡ Amikacin ¡400 ¡mg ¡IV ¡post-­‑HD ¡qHD ¡(T ¡Th ¡Sun) ¡ Loaded ¡Sept ¡5th, ¡2014 ¡with ¡600 ¡mg ¡IV ¡ Target ¡trough: ¡8-­‑10 ¡mg/L ¡ Target ¡peak: ¡20-­‑25 ¡mg/L ¡ PD-­‑related ¡peritoni0s ¡ ¡ Clarithromycin ¡250 ¡mg ¡PO ¡daily ¡

Case: ¡Medical ¡Problems ¡

• 1. Stage ¡5D ¡CKD ¡and ¡associated ¡comorbidi0es ¡
• 2. PD-­‑related ¡peritoni7s ¡with ¡mul7drug ¡

resistant ¡mycobacterium ¡abscessus ¡

• 3. Diabetes ¡
• 4. Hypertension ¡
• 5. Hyperlipidemia ¡
• 6. Pituitary ¡lesion ¡

Case: ¡Drug ¡Therapy ¡Problems ¡

• 1. EMdA ¡is ¡at ¡risk ¡of ¡ototoxicity ¡secondary ¡to ¡

long-­‑term ¡(>14 ¡days) ¡use ¡of ¡amikacin ¡

• 2. EMdA ¡is ¡at ¡increased ¡risk ¡of ¡sudden ¡cardiac ¡

death ¡associated ¡with ¡QTc ¡prolonga0on ¡ secondary ¡to ¡administra0on ¡of ¡ fluoroquinolones ¡

PD ¡Peritoni0s: ¡Goals ¡of ¡Therapy ¡

• Reduce ¡mortality ¡
• Eradicate ¡the ¡infec0on ¡
• Prevent ¡further ¡morbidity ¡
• Alleviate ¡symptoms ¡
• Mi7gate ¡side ¡effects ¡of ¡drug ¡therapy ¡
• Avoid ¡inappropriate ¡use ¡of ¡an0bio0cs ¡

“The ¡primary ¡goal ¡in ¡managing ¡peritoni1s ¡should ¡always ¡be ¡the ¡

• p1mal ¡ treatment ¡ of ¡ the ¡ pa1ent ¡ and ¡ protec1on ¡ of ¡ the

¡ peritoneum, ¡not ¡saving ¡the ¡catheter.” ¡ ¡ –ISPD ¡Guidelines/Recommenda1ons1

¡

1. Perit Dial In t 2010; 30:393–423

Mycobacterium ¡abscessus ¡

• Non-­‑tuberculosis ¡mycobacterium ¡(NTM)1 ¡

– Distantly ¡related ¡to ¡M. ¡tuberculosis ¡ – Rapidly ¡growing ¡mycobacterium ¡ – Acid-­‑fast ¡rods ¡ – Found ¡in ¡water, ¡soil, ¡and ¡dust ¡ – Forms ¡encapsulated ¡abscesses ¡

• M. ¡abscessus ¡associated ¡with ¡8-­‑25% ¡of ¡cases2,3 ¡of ¡NTM ¡

PD-­‑peritoni0s ¡

1. CDC Website. Mycobacterium abscessus in Healthcare Settings. 2. Int Urol Nephrol. 2012 Nov 18;45(5):1423–8. 3. Nephro Dial Transp. 2012 Mar 29;27(4):1639–44.

Treatment ¡Op0ons ¡

• Limited ¡an7bio7c ¡choices ¡

– Lacking ¡sensi0vi0es ¡for ¡other ¡agents ¡

• Therapeu7c ¡drug ¡monitoring ¡(TDM) ¡

– Important, ¡but ¡ototoxicity ¡can ¡occur ¡within ¡therapeu0c ¡range1 ¡ – Total ¡dose ¡and ¡dura0on ¡of ¡therapy ¡may ¡be ¡more ¡significant2 ¡

• Dynamic ¡Illegible ¡E-­‑tes7ng ¡(DIE)3 ¡

– Beside ¡ves0bular ¡toxicity ¡screening ¡method ¡

• Ototoprotec7ve ¡agents ¡

– N-­‑acetylcysteine ¡

1. Otol Neurotol (2004), 25:559 2. Arch Intern Med (1978) 138:1621-1624 3. Acta Otolaryngol. (1987) 103: 273-279 4. N Engl J Med. (2006) 354(17):1856–7

Aminoglycoside-­‑associated ¡Ototoxicity ¡

• The ¡incidence ¡of ¡AG-­‑induced ¡ototoxicity ¡in ¡HD ¡

pa0ents ¡is ¡3–25%1 ¡

– when ¡high-­‑frequency ¡tes0ng ¡is ¡performed, ¡the ¡incidence ¡ can ¡be ¡as ¡high ¡as ¡62%1 ¡

• Theore0cal ¡mechanism ¡of ¡AG ¡ototoxicity ¡

– Reac7ve ¡oxygen ¡species ¡(ROS) ¡damage ¡to ¡the ¡inner ¡ear2 ¡

• Stage ¡5 ¡CKD ¡pa0ents ¡are ¡at ¡increased ¡risk ¡of ¡
• totoxicity ¡2° ¡elevated ¡oxida0ve ¡state ¡due ¡to: ¡

– ¡uremic ¡syndrome, ¡chronic ¡inflammatory ¡state3 ¡

1. Kidney International (2007) 72, 359–363 2. Toxicology (2008) 249, 91–96 3. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1272–1280

N-­‑Acetylcysteine ¡(NAC) ¡

• Thiol-­‑containing ¡an7oxidant1 ¡

– Induces ¡synthesis ¡of ¡glutathione ¡(also ¡an ¡an0oxidant) ¡

• Other ¡uses: ¡

– Mucoly0c ¡in ¡pulmonary ¡diseases ¡ – Acetaminophen ¡overdose ¡ – Contrast-­‑induced ¡nephropathy ¡ – Prevent ¡hearing ¡loss ¡associated ¡with ¡bacterial ¡meningi0s2 ¡ – Prevent ¡auditory ¡hair ¡cell ¡damage ¡from ¡cispal0n ¡therapy3 ¡ – Prevent ¡radia0on-­‑induced ¡ototoxicity ¡(head-­‑neck ¡cancer)4 ¡

1. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014 Jul 30 2. Ann Neurol 2003; 54: 451–458 3. Laryngoscope 2001; 111: 1147–1155 4. Acta Otolaryngol 2008; 128: 440–445

Physiology ¡of ¡hearing ¡

CNVIII ¡

Range ¡of ¡hearing1: ¡20 ¡– ¡20 ¡000 ¡Hz ¡ ¡ Speech ¡spectrum2: ¡500 ¡– ¡4 ¡000 ¡Hz ¡

1. Ganong's Review of Medical Physiology. 2. Am Fam Physician. 2013;87(1):41-47. 3. Ann Pharmacother. 2008 Jul 29;42(9):1282–9.

Assessment ¡of ¡Hearing ¡

American ¡Speech-­‑Language-­‑ Hearing ¡Associa0on ¡ ¡defini7on ¡

• f ¡hearing ¡impairment: ¡

¡

• ≥ ¡20 ¡dB ¡↑ ¡at ¡any ¡ ¡frequency; ¡

¡

• r ¡≥ ¡10 ¡dB ¡↑ ¡at ¡any ¡(2) ¡

adjacent ¡frequencies; ¡ ¡

• r ¡loss ¡of ¡response ¡at ¡(3) ¡

consecu0ve ¡frequencies ¡ between ¡the ¡baseline ¡and ¡ follow-­‑up ¡studies ¡in ¡the ¡ worse ¡ear ¡

(ASHA ¡1994) ¡

Clinical ¡Ques0on ¡

“In ¡a ¡hemodialysis ¡pa1ent ¡receiving ¡long-­‑ term ¡amikacin ¡therapy ¡does ¡the ¡addi1on ¡of ¡ N-­‑acetylcysteine ¡prevent ¡aminoglycoside-­‑ associated ¡ototoxicity?” ¡

Clinical ¡Ques0on: ¡PICO ¡

P ¡ HD ¡pa0ent ¡treated ¡>14 ¡days ¡with ¡amikacin ¡ I ¡ Amikacin ¡+ ¡N-­‑acetylcysteine ¡ C ¡ Amikacin ¡alone ¡ O ¡ Amikacin-­‑associated ¡ototoxicity ¡

Literature ¡Search: ¡Index ¡Queries ¡

MEDLINE ¡via ¡OvidSP ¡ (N ¡= ¡6) ¡ Terms ¡searched: ¡ ¡

• N-­‑Acetylcysteine ¡
• Aminoglycoside ¡or ¡Amikacin ¡
• Ototoxicity ¡

MEDLINE ¡via ¡PubMed ¡ (N ¡= ¡11 ¡) ¡ EMBASE ¡via ¡OvidSP ¡ (N ¡= ¡12) ¡ Cochrane ¡CENTRAL ¡ (N ¡= ¡3) ¡ Cochrane ¡Database ¡of ¡ Systema7c ¡Reviews ¡ ¡(N ¡= ¡1) ¡

Literature ¡Search: ¡Results ¡

Four ¡unique, ¡relevant ¡ar7cles: ¡3 ¡RCTs ¡and ¡1 ¡review* ¡ar7cle ¡ Feldman ¡2007 ¡ Gentamicin-­‑induced ¡ototoxicity ¡in ¡hemodialysis ¡ pa0ents ¡is ¡ameliorated ¡by ¡N-­‑acetylcysteine ¡ Tokgoz ¡2011 ¡ Protec0ve ¡effect ¡of ¡N-­‑acetylcysteine ¡from ¡drug-­‑ induced ¡ototoxicity ¡in ¡uraemic ¡pa0ents ¡with ¡CAPD ¡ peritoni0s ¡ Feldman ¡2012* ¡ N-­‑Acetylcysteine ¡Use ¡for ¡Ameliora0on ¡of ¡ Aminoglycoside-­‑Induced ¡Ototoxicity ¡in ¡Dialysis ¡ Pa0ents ¡ Kocyigit ¡2014 ¡ Preven0ng ¡amikacin ¡related ¡ototoxicity ¡with ¡N-­‑ acetylcysteine ¡in ¡pa0ents ¡undergoing ¡peritoneal ¡ dialysis ¡

Feldman ¡et ¡al. ¡2007 ¡(Kidney ¡Int.) ¡

Feldman ¡et ¡al. ¡2007 ¡(Kidney ¡Int.) ¡

P ¡ Stage ¡5D ¡CKD, ¡HD ¡pa0ents ¡(N= ¡40) ¡with ¡catheter-­‑related ¡ bacteremia ¡(Israel) ¡ I ¡ Gentamicin ¡IV* ¡x ¡2 ¡wk ¡+ ¡NAC ¡600 ¡mg ¡po ¡bid ¡x ¡2 ¡wk ¡ C ¡ Gentamicin ¡IV* ¡alone ¡x ¡2 ¡wk ¡ O ¡ 1°: ¡Auditory ¡toxicity ¡

• Pure-­‑tone ¡audiometry ¡(PTA) ¡ ¡
• @ ¡1 ¡wk ¡& ¡6 ¡wk ¡post-­‑abx ¡therapy ¡

S ¡ Prospec0ve, ¡randomized, ¡controlled, ¡open-­‑label ¡study ¡ Per-­‑protocol ¡analysis ¡

*dose ¡adjusted ¡to ¡2-­‑4 ¡mg/L ¡via ¡pre-­‑dialysis ¡troughs ¡

Feldman ¡et ¡al. ¡2007 ¡(Kidney ¡Int.) ¡

25% ¡of ¡NAC ¡pts ¡ ¡ vs ¡ 60% ¡of ¡control ¡pts ¡ experienced ¡toxicity ¡ ¡ ARR ¡= ¡0.35 ¡ RRR ¡= ¡0.58 ¡ NNT ¡= ¡3 ¡

PTA-­‑1: ¡250-­‑1 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑2: ¡2 ¡000-­‑4 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑3: ¡6 ¡000-­‑12 ¡000 ¡Hz ¡

* ¡ * ¡ * ¡

All ¡pts ¡had ¡hearing ¡ loss ¡(>20 ¡dB) ¡at ¡each ¡ frequency ¡range ¡at ¡ baseline ¡

Feldman ¡et ¡al. ¡2007 ¡(Kidney ¡Int.) ¡

• Poten7al ¡Limita7ons ¡

– Study ¡used ¡gentamicin ¡(vs ¡amikacin) ¡ – Small ¡sample ¡size ¡(N ¡= ¡40) ¡+ ¡single-­‑center ¡

• Rela0vely ¡Large ¡loss ¡to ¡follow-­‑up: ¡24.5% ¡
• No ¡power ¡calcula0on ¡

– Pa0ents ¡had ¡bacteremia ¡(vs ¡peritoni0s) ¡ – Open ¡label ¡(vs ¡blinded) ¡ – Ves7bular ¡ototoxicity ¡should ¡be ¡measured ¡via ¡ electronystagmography ¡(ENG) ¡ – Hearing ¡loss ¡at ¡baseline ¡

Tokgoz ¡et ¡al. ¡2011 ¡(Nephrol. ¡Dial. ¡Transplant.) ¡

Tokgoz ¡et ¡al. ¡2011 ¡(Nephrol. ¡Dial. ¡Transplant.) ¡

P ¡ Stage ¡5D ¡CKD, ¡CAPD ¡pa0ents ¡(N ¡= ¡60) ¡with ¡PD-­‑related ¡ peritoni0s ¡(Turkey) ¡ I ¡ Vancomycin ¡IP ¡+ ¡Amikcacin ¡IP ¡x ¡~1 ¡wk ¡ + ¡N-­‑acetylcysteine ¡600 ¡mg ¡po ¡bid ¡x ¡~2wk ¡ C ¡ Vancomycin ¡IP ¡+ ¡Amikcacin ¡IP ¡x ¡~1 ¡wk ¡ O ¡ 1°: ¡Auditory ¡toxicity ¡

• Pure-­‑tone ¡audiometry ¡(PTA) ¡ ¡
• at ¡1 ¡wk ¡& ¡6 ¡wk ¡post-­‑abx ¡therapy ¡

S ¡ Prospec0ve, ¡randomized, ¡controlled, ¡open-­‑label ¡study ¡ Per ¡protocol ¡

Tokgoz ¡et ¡al. ¡2011 ¡(Nephrol. ¡Dial. ¡Transplant.) ¡

PTA-­‑1: ¡250-­‑8 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑2: ¡10 ¡000-­‑16 ¡000 ¡Hz ¡

Low ¡Frequency: ¡ 0% ¡of ¡NAC ¡pts ¡ ¡ Vs ¡ 50% ¡of ¡control ¡pts ¡ experienced ¡toxicity ¡ ¡ High ¡Frequency: ¡ 3.3% ¡of ¡NAC ¡pts ¡ ¡ Vs ¡ 70% ¡of ¡control ¡pts ¡ experienced ¡toxicity ¡ ¡ ¡ ARR ¡= ¡0.5; ¡NTT ¡= ¡2 ¡ ARR ¡= ¡0.67; ¡NTT ¡= ¡1.5 ¡

All ¡pts ¡had ¡hearing ¡ loss ¡(>20 ¡dB) ¡at ¡each ¡ frequency ¡range ¡at ¡ baseline ¡

Tokgoz ¡et ¡al. ¡2011 ¡(Nephrol. ¡Dial. ¡Transplant.) ¡

• Limita7ons ¡

– Similar ¡to ¡Feldman ¡2007 ¡ – Amikacin/vancomycin ¡administered ¡IP ¡ – Small ¡(N ¡= ¡60) ¡+ ¡single-­‑center ¡ – Blood ¡amikacin/vancomycin ¡levels ¡not ¡measured ¡ – Poten0al ¡confounding ¡with ¡vancomycin ¡ – Hearing ¡loss ¡at ¡baseline ¡ ¡ – Limita0ons ¡of ¡PTA ¡

Kocyigit ¡et ¡al. ¡2014 ¡(Eur. ¡Arch. ¡Otorhinolaryngol.) ¡

Kocyigit ¡et ¡al. ¡2014 ¡(Eur. ¡Arch. ¡Otorhinolaryngol.) ¡

P ¡ Stage ¡5D ¡CKD, ¡CAPD ¡pa0ents ¡(N ¡= ¡46) ¡with ¡PD-­‑related ¡ peritoni0s ¡(Turkey) ¡ I ¡ Amikacin ¡IP ¡x ¡1 ¡wk ¡+ ¡NAC ¡600 ¡mg ¡po ¡bid ¡x ¡2 ¡wk ¡ C ¡ Amikacin ¡IP ¡x ¡1 ¡wk ¡+ ¡placebo ¡ ¡ O ¡ 1°: ¡Otoacous7c ¡emissions ¡(OAE) ¡ 2°: ¡Oxida7ve ¡stress ¡measurements ¡(OSI) ¡@ ¡1 ¡wk ¡& ¡4 ¡wk ¡ S ¡ Prospec0ve, ¡randomized, ¡placebo-­‑controlled ¡and ¡open-­‑label ¡ Per ¡protocol ¡analysis ¡

Kocyigit ¡et ¡al. ¡2014 ¡(Eur. ¡Arch. ¡Otorhinolaryngol.) ¡

OSI ¡= ¡Oxida7ve ¡Stress ¡Index ¡ Otoacous7c ¡ Emissions ¡ ¡ Lower ¡ numbers ¡ = ¡fewer ¡ emissions ¡ ¡ = ¡less ¡response ¡ from ¡cochlea ¡ = ¡marker ¡of ¡ cochlear ¡ damage ¡ ← ¡E.g ¡from ¡baseline ¡to ¡week ¡4 ¡number ¡of ¡ emissions ¡in ¡NAC ¡group ¡increased ¡(cochlear ¡ func0on ¡improved!) ¡vs ¡number ¡of ¡emission ¡ decreased ¡in ¡control ¡group ¡(cochlear ¡ damage ¡

Limita0ons ¡ ¡

• Limita7ons ¡

– No ¡standard ¡defini0on ¡of ¡ototoxicity ¡using ¡OAE ¡ – Small-­‑size ¡(N ¡= ¡46) ¡+ ¡single-­‑center ¡ – Amikacin ¡administered ¡IP ¡ – Propor0onally ¡fewer ¡sta0s0cally ¡significant ¡results ¡ ¡

Literature ¡Summary ¡

Pa7ent ¡ Feldman ¡2007 ¡ Tokgoz ¡2011 ¡ Kocyigit ¡2014 ¡ HD, ¡PD-­‑ peritoni0s ¡ P ¡ HD, ¡bacteremia ¡ PD, ¡CAPD-­‑peritoni0s ¡ PD, ¡CAPD-­‑peritoni0s ¡ − ¡ I ¡ Control ¡+ ¡NAC ¡600 ¡mg ¡PO ¡BID ¡x ¡2 ¡wk ¡ Amikacin ¡IV ¡ C ¡ Gentamicin* ¡IV ¡ Amikacin† ¡IP ¡+ ¡ Vancomycin ¡IP ¡ Amikacin ¡IP ¡ − ¡ O ¡

PTA-­‑1: ¡250-­‑1 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑2: ¡2 ¡000-­‑4 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑3: ¡6 ¡000-­‑12 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑1: ¡250-­‑8 ¡000 ¡Hz ¡ PTA-­‑2: ¡10 ¡000-­‑16 ¡000 ¡Hz ¡

OAE ¡ OSI ¡ 6+ ¡wk ¡ Tx ¡Dura7on ¡ 2 ¡wk ¡ ¡ 1 ¡wk ¡ 1 ¡wk ¡ 7.25+ ¡g ¡ Total ¡Dose ¡ AG ¡ ¡ 0.69 ¡g* ¡ 1.4 ¡g† ¡ 1.1 ¡g ¡ 58 ¡y/o ¡ Age ¡ 63 ¡± ¡12 ¡y/o ¡ 48 ¡± ¡14 ¡y/o ¡ 48 ¡± ¡13 ¡y/o ¡ − ¡ Effect ¡size ¡ NNT ¡= ¡3 ¡ NNT ¡= ¡2 ¡ ¡ − ¡ − ¡ Major ¡ Limita7on ¡ (Baseline) ¡PTA, ¡size, ¡no ¡direct ¡measure ¡of ¡ cochlear/ves0bular ¡func0on ¡ No ¡std ¡defn ¡of ¡

• totoxicity ¡

To ¡Add ¡NAC ¡or ¡Not? ¡

• ­‑ ¡Safety ¡of ¡NAC ¡
• ­‑ ¡Poten0al ¡benefit ¡of ¡NAC ¡
• ­‑ ¡Availability ¡

¡

• ­‑ ¡RCT ¡limita0ons ¡
• ­‑ ¡Addi0onal ¡medica0on ¡
• ­‑ ¡Cost? ¡

Case ¡Recommenda0ons ¡

• 1. Con0nue ¡an0bio0cs ¡as ¡currently ¡prescribed ¡

– Likely ¡6-­‑12 ¡mo ¡of ¡therapy ¡

• 2. Ini0ate ¡NAC ¡600 ¡mg ¡po ¡bid ¡

– Due ¡to ¡availability, ¡500 ¡mg ¡po ¡0d ¡

• 3. Con0nue ¡TDM ¡

– Levels ¡weekly ¡ – Trough: ¡8-­‑10 ¡mg/L ¡

• 4. DIE ¡tes0ng ¡
• 5. Audiotometric ¡tes0ng ¡

Poten7al ¡ADRs ¡ Cardiovascular: ¡Hypotension, ¡ tachycardia ¡ Dermatologic: ¡Angioedema, ¡pruritus, ¡ ur0caria ¡ Gastrointes0nal: ¡Nausea, ¡vomi0ng ¡ Respiratory: ¡Bronchospasm ¡

Monitoring ¡Parameters ¡

System ¡ Who ¡ Efficacy ¡ Toxicity ¡ Frequency ¡ HEENT ¡ Pa0ent, ¡MD, ¡RPh, ¡ RN, ¡audiologist ¡ − ¡ Cochleotoxicity ¡ (PTA), ¡ Ves0bulotoxicity ¡ (DIE ¡tes0ng) ¡ weekly ¡ CVD ¡ MD, ¡RPh ¡ − ¡ ¡ QTc ¡prolonga0on ¡ with ¡fluoroquinolone ¡ (ciprofloxacin) ¡ bi-­‑weekly ¡ MSK/Skin ¡ Pa0ent, ¡MD, ¡RPh, ¡ RN ¡ External ¡wound ¡ healing ¡ − ¡ qHD ¡ Therapeu0c ¡ Drug ¡Levels ¡ RPh ¡ − ¡ Trough ¡<10 ¡ weekly ¡ Microbiology ¡ MD, ¡RPh ¡ Elimina0on ¡of ¡M. ¡ abscessus: ¡U/S, ¡ paracentesis ¡ − ¡ ¡ 6-­‑8 ¡wks ¡

…And ¡the ¡story ¡con0nues… ¡

• Dynamic ¡Illegible ¡E-­‑tes0ng ¡performed ¡
• NAC ¡was ¡started ¡September ¡29th ¡
• To ¡date, ¡no ¡signs/symptoms ¡of ¡cochlear ¡
• totoxicity/ves0bular ¡ototoxicity ¡(Day ¡64) ¡
• Audiometric ¡tes0ng ¡today ¡
• New ¡cultures ¡& ¡suscep0bili0es ¡available ¡from: ¡

– Na0onal ¡Reference ¡Centre ¡for ¡Mycobacteriology ¡in ¡ Winnipeg ¡ – Na0onal ¡Jewish ¡Health ¡in ¡Denver, ¡Colorado ¡

Ques0ons? ¡

References ¡

1. Feldman ¡L, ¡Efra0 ¡S, ¡Eviatar ¡E, ¡Abramsohn ¡R, ¡Yarovoy ¡I, ¡Gersch ¡E, ¡et ¡al. ¡Gentamicin-­‑induced ¡ototoxicity ¡in ¡hemodialysis ¡ pa0ents ¡is ¡ameliorated ¡by ¡N-­‑acetylcysteine. ¡Kidney ¡interna0onal. ¡2007 ¡Apr ¡25;72(3):359–63 ¡ 2. Tokgoz ¡B, ¡Ucar ¡C, ¡Kocyigit ¡I, ¡Somdas ¡M, ¡Unal ¡A, ¡Vural ¡A, ¡et ¡al. ¡Protec0ve ¡effect ¡of ¡N-­‑acetylcysteine ¡from ¡drug-­‑induced ¡

• totoxicity ¡in ¡uraemic ¡pa0ents ¡with ¡CAPD ¡peritoni0s. ¡Nephrology ¡Dialysis ¡Transplanta0on. ¡2011 ¡Nov ¡25;26(12):4073–8 ¡

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