Outline Diagnos(c Criteria and PCOS features Diagnos(c - - PDF document

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Across ¡the ¡Lifespan: ¡ ¡PCOS ¡and ¡ Reproduc<ve ¡Care

Heather ¡Huddleston, ¡M.D. ¡ Associate ¡Professor ¡ Director ¡of ¡UCSF ¡Mul<disciplinary ¡Clinic ¡for ¡Women ¡ with ¡PCOS ¡

¡

University ¡of ¡California, ¡ San ¡Francisco ¡

Outline ¡

• Diagnos(c ¡Criteria ¡and ¡PCOS ¡features ¡
• Diagnos(c ¡Criteria ¡by ¡age ¡
• Reproduc(ve ¡Care ¡for ¡the ¡woman ¡

with ¡PCOS, ¡a ¡focus ¡on ¡fer(lity ¡and ¡

• pregnancy. ¡ ¡

5/2/15 ¡ 2 ¡

PCOS ¡Criteria ¡Phenotypes ¡

¡Hyperandrogenism ¡ Oligo ¡or ¡ Anovula(on ¡ Polycys(c ¡ Ovaries ¡ Other ¡Features: ¡ ¡

• Insulin ¡Resistance ¡
• Obesity ¡ ¡
• Metabolic ¡Syndrome ¡
• Depression ¡

Diagnos<c ¡Criteria ¡Across ¡the ¡Lifespan ¡

¡Adolescence ¡ Childhood ¡

¡ ¡

Acne, ¡ ¡Irregular ¡cycles ¡common ¡ Recommend ¡assessing ¡2 ¡years ¡ post ¡menarche ¡

Can’t ¡be ¡diagnosed ¡

Young ¡Adult ¡ 18-­‑35 ¡

¡ ¡

Stable: ¡Criteria ¡are ¡reliable ¡

Mid-­‑Adult ¡ 35-­‑50 ¡

Cycles ¡and ¡Androgens ¡ ¡may ¡ regularize ¡ Fer(le ¡window ¡extended ¡

Menopause ¡ and ¡Beyond ¡

Can’t ¡be ¡diagnosed. ¡ ¡ No ¡cycles, ¡decreased ¡androgens ¡

5/2/15 ¡ 3 ¡

PCOS ¡and ¡Insulin ¡Resistance ¡

0 ¡ 10 ¡ 20 ¡ 30 ¡ 40 ¡ 50 ¡ 60 ¡ 70 ¡ 80 ¡ 90 ¡ Lean ¡ Lean ¡PCOS ¡ Obese ¡ Obese ¡PCOS ¡

¡ ¡ ¡

Insulin Resistance (min -1/nmol/ml)

Adapted ¡from ¡Dunaif ¡A, ¡et ¡al. ¡JCEM ¡81: ¡942-­‑947, ¡1996 ¡

Metabolic ¡Syndrome ¡ ¡

368 ¡Non-­‑diabe(c ¡PCOS ¡pa(ents ¡(Ages18-­‑41) ¡ ¡

¡ ¡ ¡

• No ¡Metabolic ¡syndrome ¡

in ¡Women ¡with ¡BMI ¡<27 ¡ (n=52) ¡

• Women ¡with ¡BMI ¡> ¡30 ¡

had ¡13X ¡chance ¡of ¡ Metabolic ¡syndrome ¡

0% ¡ 20% ¡ 40% ¡ 60% ¡ 80% ¡ 33% ¡ 80% ¡ 66% ¡ 32% ¡ 21% ¡ 5% ¡

¡ ¡

Ehrmann ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Endocrinol ¡Metab. ¡2006 ¡Jan;91(1):48-­‑53. ¡ ¡ ¡

5/2/15 ¡ 4 ¡

¡ ¡

0% ¡ 20% ¡ 40% ¡ 60% ¡ 80% ¡

All ¡ Classic ¡ Ovulatory ¡ Normal ¡ Androgens ¡

Insulin ¡Resistance ¡ ¡ Metabolic ¡ ¡Syndrome ¡

P<.001 ¡

¡ Moghe\ ¡et ¡al ¡JCEM ¡April ¡2013 ¡Epub ¡ B-­‑coeff ¡ P ¡ Classic ¡

• ­‑.2.13 ¡

.003 ¡ Ovulatory ¡

• ­‑1.66 ¡

.054 ¡ Normal ¡ Androgens ¡

• ­‑.62 ¡

.451 ¡ Age ¡ .1 ¡ .016 ¡ Fat ¡Mass ¡

• ­‑0.11 ¡

<.001 ¡

Insulin ¡Resistance ¡and ¡PCOS ¡ Phenotype ¡

Insulin ¡and ¡the ¡Pathophysiology ¡of ¡PCOS ¡ ¡

Hyperinsulinemia ¡ Decreased ¡SHBG ¡

Increased ¡Free ¡Androgen ¡ Clinical ¡Hyperandrogenism ¡ Anovula<on ¡ Insulin ¡ Resistance ¡

Androgen ¡ produc<on ¡

• vary ¡

IGF ¡ RECEPTOR ¡

Hyperglycemia ¡ Diabetes ¡ Cardiovascular ¡ disease ¡

5/2/15 ¡ 5 ¡

IR ¡and ¡DEPRESSION ¡in ¡PCOS ¡

Huddleston, ¡submi3ed ¡ ¡

Controlling ¡for ¡BMI ¡and ¡age, ¡a ¡one ¡ unit ¡increase ¡in ¡HOMA ¡IR ¡increased ¡ risk ¡of ¡depressive ¡symptoms ¡by ¡7% ¡ (p ¡= ¡.06) ¡

Diagnos<c ¡Criteria ¡Across ¡the ¡Lifespan ¡

¡ ¡ Childhood ¡

¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

5/2/15 ¡ 6 ¡

Studies ¡in ¡PCOS ¡daughters ¡ ¡

• PCOS ¡daughters ¡n= ¡135 ¡
• Control ¡daughters ¡n=93 ¡
• Matched ¡for ¡Tanner ¡Stage ¡

0 ¡ 2 ¡ 4 ¡ 6 ¡ 8 ¡ 10 ¡ 12 ¡ 14 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡

PCOS ¡ Daughter ¡ Control ¡ Daughter ¡

0 ¡ 5 ¡ 10 ¡ 15 ¡ 20 ¡ 25 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡ Tanner ¡Stage ¡ AGE ¡ BMI ¡ PCOS ¡and ¡Control ¡daughters ¡have ¡similar ¡BMI ¡and ¡age ¡at ¡a ¡given ¡tanner ¡stage ¡ Tanner ¡Stage ¡

Sir ¡Peterman ¡JCEM ¡2009 ¡94:1923 ¡

¡ ¡

¡ 0 ¡ 20 ¡ 40 ¡ 60 ¡ 80 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡ Control ¡ 0 ¡ 4 ¡ 8 ¡ 12 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡ Testosterone ¡ ¡ Ovarian ¡volume ¡ 20 ¡ 40 ¡ 60 ¡ 80 ¡ 100 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡

Tanner

70 ¡ 80 ¡ 90 ¡ 100 ¡ 110 ¡ 1 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 5 ¡

Sir ¡Peterman ¡JCEM ¡2009 ¡94:1923 ¡

Tanner ¡ Tanner ¡ Tanner ¡

2 ¡Hour ¡Insulin ¡ P<.05 ¡ 2 ¡Hour ¡Glucose ¡ P<0.05 ¡ PCOS ¡ Control ¡ PCOS ¡ PCOS ¡ Control ¡ Control ¡

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Diagnos<c ¡Criteria ¡Across ¡the ¡Lifespan ¡

¡Adolescence ¡ ¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡ ¡

¡ ¡

¡ ¡

Why ¡make ¡a ¡diagnosis ¡in ¡an ¡adolescent? ¡

• Early ¡diagnosis ¡of ¡

metabolic ¡disease ¡

• Early ¡interven<on ¡in ¡

lifestyle ¡changes ¡ ¡

• Early ¡treatment ¡of ¡

clinical ¡symptoms ¡ causing ¡anxiety ¡

¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

• Diagnos<c ¡criteria ¡

problema<c ¡ ¡

• Puberty ¡mimics ¡

several ¡signs ¡of ¡PCOS ¡

• Risk ¡of ¡overdiagnosis ¡

and ¡underdiagnosis ¡ ¡ Pro Con

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Challenges ¡ ¡PCOS ¡diagnosis ¡in ¡adolescents: ¡ ¡

#1 ¡Ovulatory ¡Dysfunc(on ¡ ¡ ¡ Immature ¡HPO ¡axis ¡leads ¡ to ¡ovulatory ¡irregularity ¡ for ¡several ¡years ¡following ¡ ¡ #2 Hyperandrogenism Normative data for adolescents does not exist for androgen assays Many physiologic pubertal changes

• verlap with PCOS

findings . #3 Ultrasound Transvaginal ultrasound undesirable Transabdominal suboptimal Polycystic ovaries may be very common in this age group

Natural ¡History ¡of ¡Oligomenorrhea ¡

Van ¡Hooff: ¡nested ¡case ¡control ¡of ¡ ¡adolescents ¡ ¡at ¡3 ¡years ¡(mean) ¡ post ¡menarche ¡and ¡three ¡years ¡later ¡ ¡ ¡

Van Hooff et al Human Reprod 2004; 19: 383-392

Cycles ¡at ¡15 ¡ ¡ Cycles ¡at ¡18 ¡ Regular ¡Cycles ¡ Regular ¡87% ¡ Irregular ¡13% ¡ Oligomenorrhea ¡2% ¡ Irregular ¡(24-­‑41 ¡day) ¡ Regular ¡48% ¡ ¡ Irregular ¡39% ¡ ¡ Oligomenorrhea ¡ ¡11% ¡ ¡ ¡ Oligomenorrhea ¡ Regular ¡22 ¡% ¡ Irregular ¡27% ¡ Oligomenorrhea ¡51% ¡ ¡

5/2/15 ¡ 9 ¡

Natural ¡History ¡of ¡Oligomenorrhea ¡

¡ ¡

Van Hooff et al Human Reprod 2004; 19: 383-392

Predictor ¡ Hazard ¡Ra(o ¡ BMI ¡ 5.1 ¡(1.7, ¡15) ¡ Testosterone ¡ 2.5 ¡(1.0, ¡6.0) ¡ LH ¡ ¡ 1.6 ¡(0.6, ¡3.6) ¡ Androstenedione ¡ 2.8 ¡(1.2, ¡6.6) ¡ ¡ Polycys(c ¡ovaries ¡ 2.1 ¡(0.7, ¡6.7) ¡ Insulin ¡ ¡ 0.3 ¡(0.7, ¡1.3) ¡

Hazard Ratio for Oligomenorrhea at 18 yo amongst those with Oligomenorrhea at 15 yo

Adolescent ¡PCOS ¡Characteris(cs ¡

Acne High Fast Insulin High Free TT High Total T High LDL Gluc/insul <4.5

Bekx ¡et ¡al; ¡J ¡Pediatr ¡Adolesc ¡Gynecol ¡2010 ¡ ¡

High ¡Trig ¡ Type II Diabetes Hirsutism

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Prevalence ¡of ¡Metabolic ¡Syndrome ¡by ¡ BMI ¡ ¡

0% ¡ 20% ¡ 40% ¡ 60% ¡ 80% ¡ 100% ¡ 37% ¡ 0% ¡ 11% ¡ 63% ¡ 5% ¡ 0% ¡ 0% ¡ 32% ¡

¡ ¡

PCOS ¡

Coviello et al 2006 JCEM 91: 492-497

4.5 fold increased risk

• f metabolic

syndrome, adjusting for BMI

Percent with Metabolic syndrome

Metabolic ¡Syndrome ¡and ¡Testosterone ¡

0% ¡ 20% ¡ 40% ¡ 60% ¡ 80% ¡ Quar<le ¡ 1 ¡ Quar<le ¡ 2 ¡ ¡ Quar<le ¡ 3 ¡ Quar<le ¡ 4 ¡ 0% ¡ 20% ¡ 55% ¡ 70% ¡

Percent ¡Metabolic ¡ Syndrome ¡ ¡

Coviello ¡et ¡al ¡2006 ¡JCEM ¡91: ¡492-­‑497 ¡

3.8 fold increase in metabolic syndrome for each quartile of T

• Adjusted for BMI and

insulin resistance Testosterone

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Take ¡Home ¡Message: ¡PCOS ¡in ¡Adolescent ¡

• Diagnosis ¡should ¡be ¡approached ¡gingerly ¡with ¡op<on ¡

to ¡re-­‑assess ¡over ¡<me ¡encouraged ¡ ¡

• Menstrual ¡paeerns ¡fairly ¡well ¡established ¡2-­‑3 ¡

years ¡post ¡menarche ¡

• Acne ¡is ¡common ¡in ¡adolescents ¡
• Hirsu<sm ¡and ¡biochemical ¡more ¡specific ¡
• High ¡prevalence ¡of ¡metabolic ¡risk ¡ ¡ ¡ ¡

Diagnos<c ¡Criteria ¡Across ¡the ¡Lifespan ¡

¡Adolescence ¡ Childhood ¡

¡ ¡

¡ ¡

Young ¡Adult ¡ 18-­‑35 ¡

¡ ¡

Mid-­‑Adult ¡ 35-­‑50 ¡

¡ ¡ ¡

Menopause ¡ and ¡Beyond ¡ ¡

¡ ¡

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Before ¡Pregnancy: ¡Preconcep<on ¡

• Rou<ne ¡pre-­‑natal ¡labs ¡ ¡ ¡
• Discussion ¡of ¡implica<ons ¡of ¡BMI ¡for ¡pregnancy ¡
• Discussion ¡of ¡poten<al ¡lifestyle ¡changes ¡before ¡

pregnancy ¡

• Counseling ¡about ¡risks ¡in ¡pregnancy ¡ ¡
• Screening ¡ ¡

¡-­‑ ¡ ¡Hyperglycemia ¡with ¡OGTT ¡

• ­‑ Hypertension ¡
• ­‑ Dyslipidemia ¡

¡

Risk ¡of ¡Pregnancy ¡Complica<ons ¡ ¡

Meta-­‑analysis ¡of ¡2544 ¡pa<ents ¡with ¡PCOS ¡compared ¡with ¡89,848 ¡ pa<ents ¡without ¡PCOS. ¡ ¡

• Gesta(onal ¡diabetes ¡mellitus ¡(OR ¡ ¡2.82; ¡95% ¡CI: ¡1.93–4.10), ¡ ¡
• Pregnancy-­‑induced ¡hypertension ¡4.07 ¡(2.75–6.02) ¡ ¡
• Preeclampsia ¡4.23 ¡(2.77–6.46) ¡ ¡

¡ ¡

• Preterm ¡delivery ¡2.20 ¡(1.59–3.04) ¡ ¡

¡ ¡

• Small-­‑for-­‑gesta(onal ¡age ¡2.62 ¡(1.35–5.10) ¡

¡ ¡ ¡

¡

• Kjerulff. ¡Pregnancy ¡outcomes ¡and ¡polycysCc ¡Am ¡J ¡of ¡OBGYN ¡2010 ¡

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Pituitary Gland

Estradiol

Clomid ¡

Letrozole

Ovula(on ¡Induc(on: ¡Mechanism ¡

Megormin ¡ ¡ ¡ ¡Weight ¡Loss ¡ Decreased ¡ hyperinsulinemia ¡ Insulin Resistance Follicle ¡ S<mula<ng ¡ Hormone ¡

Hypothalmamus

Lifestyle ¡Change ¡: ¡Exercise ¡vs. ¡Diet ¡ ¡

40 ¡women ¡with ¡PCOS/anovulatory ¡ infer(lity ¡ ¡

Palomba et al Human Reproduction 2008

Structured ¡Exercise ¡

• 3 ¡sessions ¡per ¡

week ¡

¡

Hypocaloric ¡ Diet ¡ ¡

• High ¡Protein ¡
• 800 ¡kcal ¡deficit ¡

Patient Choice 24 weeks

5/2/15 ¡ 14 ¡

Lifestyle: ¡Exercise ¡vs. ¡Diet ¡

Palomba et al Hum Reprod. 2010 Nov;25(11):2783-91

Exercise ¡ Diet ¡ ¡ p ¡ Age ¡ 26.8 ¡ 25.8 ¡ NS ¡ BMI ¡ 33.1 ¡ 33.2 ¡ NS ¡ Dropout ¡ 15% ¡ 35% ¡ 0.14 ¡ % ¡Ovulatory ¡ 65% ¡ 25% ¡ 0.01 ¡ Pregnancy ¡ 35% ¡ 10% ¡ 0.06 ¡

Palomba et al.

Lifestyle ¡vs. ¡Standard ¡Treatments ¡ ¡

Clomid ¡ Megormin ¡ Clomid ¡and ¡ Megormin ¡ ¡ Lifestyle ¡ n ¡ 90 ¡ 88 ¡ 90 ¡ 75 ¡ Age ¡ 27.5 ¡ 27.3 ¡ 27.3 ¡ 27.5 ¡ Infer<lity ¡ 4.1 ¡ 3.0 ¡ 4.55 ¡ 3.9 ¡ BMI ¡kg/m2 ¡ 27.2 ¡ 27.2 ¡ 28 ¡ 27.9 ¡ Waist ¡(cm) ¡ 102 ¡ 102 ¡ 97 ¡ 98 ¡

• 344 overweight women with PCOS
• Randomized to clomiphene, metformin, both or lifestyle
• Lifestyle included advice on diet and exercise
• Followed up after six months

Karminzadeh Fertil and Steril 2010; 94: 216-220

5/2/15 ¡ 15 ¡

Lifestyle ¡vs. ¡Standard ¡Treatments ¡ ¡

0% 5% 10% 15% 20% CC CC/MET MET Lifestyle 12% 14% 14% 20% Clinical ¡Pregnancy ¡Rate

P=NS

Karminzadeh ¡Fer<l ¡and ¡Steril ¡2010; ¡94: ¡216-­‑220 ¡

Physical ¡ac<vity ¡in ¡PCOS ¡

• 326 ¡women ¡with ¡PCOS ¡included ¡

– 56% ¡of ¡PCOS ¡pa<ents ¡met ¡DHHS ¡guidelines ¡for ¡ exercise ¡

• Of ¡these, ¡83% ¡did ¡so ¡through ¡vigorous ¡ac<vity ¡criteria ¡

while ¡17% ¡did ¡so ¡by ¡moderate ¡ac<vity. ¡` ¡

30 ¡

No ¡ Moderate ¡ Vigorous ¡ Yes ¡

182 ¡

31 ¡

144 ¡ 151 ¡ 31 ¡

¡Huddleston ¡, ¡unpublished ¡data ¡

5/2/15 ¡ 16 ¡

31 ¡

ts) in ) n )_

Results: ¡ ¡Univariate ¡Logis<c ¡Regression ¡

0.82 ¡(0.7, ¡0.798) ¡ 1.02 ¡(0.98, ¡1.07) ¡ 0.96 ¡(0.88, ¡1.05) ¡ Vigorous ¡(60 ¡min) ¡ Moderate ¡(60 ¡min) ¡ Total ¡METs ¡(500) ¡

Odds ¡Ra(o ¡(95%CI) ¡ ¡for ¡Metabolic ¡Syndrome ¡ Vigorous, ¡but ¡not ¡moderate ¡or ¡total ¡METS, ¡is ¡associated ¡with ¡a ¡ reduced ¡odds ¡of ¡metabolic ¡syndrome. ¡

1 ¡

Huddleston, ¡unpublished ¡

Results: ¡ ¡Mul<variate ¡Logis<c ¡Regression ¡

Adjusted ¡Odds ¡Ra(o ¡(95% ¡CI) ¡for ¡Metabolic ¡ Syndrome ¡

¡0.78 ¡(0.62, ¡0.98) ¡ ¡ ¡ ¡1.12 ¡(0.99, ¡1.20) ¡ 1.10 ¡(1.04, ¡1.18) ¡ 1.15 ¡(1.09, ¡1.21) ¡ ¡

60 ¡minutes ¡of ¡vigorous ¡exercise ¡per ¡week ¡decreases ¡odds ¡of ¡ Metabolic ¡Syndrome ¡by ¡22%, ¡controlling ¡for ¡age, ¡BMI ¡and ¡total ¡ volume ¡of ¡exercise ¡

1 ¡ Vigorous ¡(60 ¡min) ¡ Total ¡METs ¡ Age ¡ BMI ¡

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Lifestyle ¡for ¡Overweight ¡and ¡Obese ¡PCOS ¡

• Lifestyle ¡interven<ons ¡may ¡increase ¡ovula<ons ¡

and ¡chance ¡of ¡pregnancy ¡ ¡

¡

• Weight ¡reduc<on ¡may ¡reduce ¡pregnancy ¡

complica<ons ¡

• Weight ¡loss ¡is ¡helpful ¡for ¡lifelong ¡health ¡
• Lifestyle ¡interven(ons ¡should ¡be ¡considered ¡first ¡

line ¡ ¡

Clomiphene ¡Citrate ¡(Clomid) ¡ ¡

• Synthe<c ¡An<-­‑estrogen ¡
• Convenient ¡ ¡
• Inexpensive ¡ ¡

¡

• Long-­‑standing ¡first ¡choice ¡for ¡
• vula<on ¡induc<on ¡in ¡women ¡

with ¡PCOS ¡ ¡

5/2/15 ¡ 18 ¡

Imani, B. et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2361-2365

How ¡Many ¡Women ¡Will ¡Ovulate ¡With ¡Clomid? ¡ ¡ About ¡¾ ¡of ¡ women ¡with ¡ PCOS ¡will ¡

• vulated ¡with ¡

clomid ¡ ¡

Imani, B. et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1617-1622

§ 160 ¡pa(ents ¡ ¡ § Normogonadotropic ¡ anovula(on ¡ § Successful ¡response ¡to ¡ clomid ¡ ¡ § Normal ¡SA ¡ § BMI ¡>18.5 ¡

¡

Clomid: Chances for conception?

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Memormin ¡For ¡Ovula<on ¡

• Biguanide ¡Insulin ¡Sensi<zer ¡
• Category ¡B ¡
• Not ¡FDA ¡approved ¡ ¡

Palomba: ¡Met ¡vs. ¡Clomid ¡

Megormin ¡ ¡ Clomid ¡ Age ¡ 26.4 ¡ 25.9 ¡ BMI ¡ 27.1 ¡ ¡ ¡ 26.7 ¡ Dura<on ¡of ¡infer<lity ¡ 19.2 ¡ 20.2 ¡ MFG ¡ 15.8 ¡ 15.2 ¡ FAI% ¡ 12.6 ¡ 13.7 ¡ HOMA ¡ 3.8 ¡ 4.2 ¡

• Randomized, double blind, double dummy
• Inclusion: NIH-defined PCOS with primary infertility
• Exclusion: BMI>30, prior fertility treatment, evidence of

glucose intolerance

Palomba ¡et ¡al ¡JCEM ¡2005; ¡90: ¡4068-­‑4075 ¡ ¡

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Reproduc(ve ¡Medicine ¡Network ¡

Legro et al. NEJM 2007; 35:551-66

• Mul(center ¡
• Double ¡blind ¡ ¡
• 626 ¡women ¡with ¡

PCOS ¡

Both

Randomized

Clomiphene ¡ Megormin ¡ ¡

Results ¡of ¡RMN ¡PPCOS ¡Trial ¡ ¡

P<.001 P<.001

Legro ¡et ¡al. ¡NEJM ¡2007; ¡35:551-­‑66 ¡

5/2/15 ¡ 21 ¡

Live Birth Prediction Chart

Rausch M E et al. JCEM 2009;94:3458-3466

Predictors ¡of ¡success: ¡

• Low ¡hirsu<sm ¡score ¡
• Lower ¡BMI ¡
• Younger ¡age ¡
• Shorter ¡dura<on ¡of ¡

infer<lity ¡

The ¡Withdrawal ¡Bleed ¡Could ¡Be ¡a ¡ Hindrance ¡

• Secondary analysis of RMN PCOS trial
• Use of withdrawal bleed prior to cycle start was up to discretion
• f site investigators

0% ¡ 10% ¡ 20% ¡ 30% ¡

Preg/cycle ¡ Preg/Ov ¡ LB/cycle ¡ LB/Ov ¡ Spont ¡menses ¡ 3% ¡ 5% ¡ 2% ¡ 3% ¡ Withdraw ¡ 2% ¡ 7% ¡ 2% ¡ 5% ¡ No ¡Withdraw ¡ 8% ¡ 27% ¡ 5% ¡ 20% ¡

* ¡

* ¡

* * * P<.001

Diamond et al Obset Gyncol 2012 119: 902-905

5/2/15 ¡ 22 ¡

Aromatase ¡Inhibitors ¡ Letrozole ¡versus ¡Clomiphene ¡for ¡ Infer<lity ¡ ¡

• RCT ¡of ¡750 ¡women ¡

comparing ¡letrozole ¡of ¡ cloniphene ¡for ¡five ¡ treatments ¡

• Cumula<ve ¡Ovula<on ¡Rate ¡

higher ¡in ¡Letrozole ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡(61.7% ¡vs. ¡48.3%) ¡

• No ¡differences ¡in ¡pregnancy ¡

loss ¡rate ¡or ¡twin ¡pregnancy ¡

• rate. ¡ ¡

28% ¡ 19% ¡ 0% ¡ 5% ¡ 10% ¡ 15% ¡ 20% ¡ 25% ¡ 30% ¡ Letrozole ¡ Clomid ¡

Live ¡Birth ¡Rate ¡

Legro ¡et ¡al ¡NEJM ¡2014 ¡ ¡

5/2/15 ¡ 23 ¡

Why ¡Memormin ¡Doesn’t ¡Want ¡To ¡Die ¡

• Are ¡there ¡subgroups ¡of ¡pa<ents ¡who ¡respond? ¡
• Have ¡we ¡studied ¡appropriate ¡dosing? ¡
• The ¡recommended ¡second ¡line ¡is ¡expensive ¡and ¡

entails ¡risk ¡

• Memormin ¡has ¡some ¡benefits: ¡ ¡

Ø -­‑ ¡Requires ¡less ¡monitoring ¡ Ø -­‑ ¡Has ¡lower ¡rate ¡of ¡mul<ple ¡gesta<on ¡

¡PCOSMIC: ¡Met/Clomid ¡in ¡BMI ¡<32 ¡and ¡>32 ¡

0% ¡ 10% ¡ 20% ¡ 30% ¡ 40% ¡ 50% ¡ Placebo ¡ Memormin ¡ Clomid ¡ ¡ Memormin ¡ Clomid ¡+ ¡Met ¡ 6% ¡ 16% ¡ 36% ¡ 29% ¡ 43% ¡

Live ¡Birth ¡Rates ¡

Johnson et al 2010 Hum. Reprod. 25 (7): 1675-1683.

BMI >32 BMI ¡<32 ¡

• Johnson et al: Randomized double blind trial in New Zealand
• BMI >32 (n=65): placebo vs.metformin
• BMI < 32 (n=106) CC vs. Met vs. CC/MET
• Six month treatment period

5/2/15 ¡ 24 ¡

Memormin ¡Pretreatment ¡ ¡

• Mul<center ¡randomized ¡double ¡blind ¡placebo ¡

controlled ¡study ¡

• 321 ¡with ¡PCOs ¡and ¡anovulatory ¡infer<lity ¡

randomized ¡to ¡memormin ¡or ¡placebo ¡for ¡three ¡ months, ¡ ¡

• Aser ¡three ¡months, ¡another ¡appropriate ¡

infer<lity ¡treatment ¡was ¡combined ¡if ¡necessary. ¡ ¡

• Mean ¡age ¡28 ¡
• Mean ¡BMI ¡is ¡27 ¡ ¡

Morin-Papunen JCEM 2012 1492-1500

Morin-Papunen et al

Megormin ¡as ¡Pre-­‑Treatment: ¡ ¡Results ¡

Morin-Papunen L et al. JCEM 2012;97:1492-1500

Pregnancy ¡rate: ¡ ¡ Memormin ¡52.6% ¡ Placebo: ¡40.4% ¡ Effect ¡more ¡ pronounced ¡in ¡

• bese ¡women ¡ ¡

Obese Non-Obese

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Diagnos<c ¡Criteria ¡Across ¡the ¡Lifespan ¡

¡Adolescence ¡ Childhood ¡

¡ ¡

¡ ¡

Young ¡Adult ¡ 18-­‑35 ¡

¡ ¡

Mid-­‑Adult ¡ 35-­‑50 ¡

¡ ¡ ¡

Menopause ¡ and ¡Beyond ¡ ¡

¡ ¡

PCOS ¡with ¡Reproduc<ve ¡Aging ¡

N 18-25 26-35 36-45 p-trend Total N 71 120 29 PCOS 161 76% 76% 52% 0.05 PCO 173 87% 93% 75% 0.46 AFC 165 35 31 20 0.001 Ovarian volume (mm3) 195 9.1 8.6 8.4 0.79 Oligo-ovulation 200 84% 79% 72% 0.18 Clinical hyperandrogenism 213 77% 71% 69% 0.38 Biochemical hyperandrogenism 182 68% 47% 24% <0.0005 Elevated total T 183 38% 29% 5% 0.006 Elevated free T 166 37% 25% 5% 0.007 Elevated DHEA-S 187 21% 16% 9% 0.18 MFG (mean) 214 9.7 7.3 7.5 0.08 Acne 199 71% 58% 48% 0.03 Androgenic alopecia 189 7% 18% 26% 0.01

5/2/15 ¡ 26 ¡

PCOS ¡with ¡Reproduc<ve ¡Aging ¡

¡ ¡ N ¡ 18-­‑25 ¡ 26-­‑35 ¡ 36-­‑45 ¡ p-­‑trend ¡ N ¡ 161 ¡ 54 ¡ 92 ¡ 15 ¡ ¡ ¡ BMI ¡(kg/m2) ¡ 159 ¡ 29.9 ¡ 31.3 ¡ 34.7 ¡ 0.07 ¡ Waist ¡circumference ¡ (inches) ¡ 134 ¡ 36.1 ¡ 35.9 ¡ 41.4 ¡ 0.03 ¡ Diastolic ¡blood ¡pressure ¡ (mm ¡Hg) ¡ 151 ¡ 73 ¡ 75 ¡ 79 ¡ 0.01 ¡ LDL ¡choleterol ¡(mg/dl) ¡ 144 ¡ 100 ¡ 115 ¡ 117 ¡ 0.01 ¡ Fas(ng ¡glucose ¡(mg/dl) ¡ 149 ¡ 88 ¡ 90 ¡ 96 ¡ 0.06 ¡ Fas(ng ¡insulin ¡(mIU/ml) ¡ 126 ¡ 13.5 ¡ 13 ¡ 20.3 ¡ 0.16 ¡ HOMA-­‑IR ¡ 125 ¡ 3.3 ¡ 3.2 ¡ 5.4 ¡ 0.06 ¡ 2h ¡OGTT ¡ 133 ¡ 106 ¡ 109 ¡ 135 ¡ 0.25 ¡ Number ¡of ¡metabolic ¡ syndrome ¡elements ¡ 117 ¡ 1.2 ¡ 1.5 ¡ 2.5 ¡ 0.01 ¡

Johnstone ¡et ¡al ¡Gynecol ¡Endo ¡2012 ¡

PCOS ¡and ¡Reproduc<ve ¡Aging ¡ Summary ¡

• Increasing ¡menstrual ¡regularity ¡
• Decreasing ¡biochemical ¡hyperandrogenemia ¡
• Cardiac ¡risk ¡factors ¡may ¡increase ¡
• Currently ¡no ¡clear ¡evidence ¡suppor<ng ¡

increased ¡cardiac ¡events ¡

5/2/15 ¡ 27 ¡

Summary ¡and ¡Key ¡Points ¡

• PCOS ¡diagnos(c ¡criteria ¡all ¡for ¡a ¡high ¡degree ¡of ¡

heterogeneity ¡

• PCOS ¡diagnos(c ¡criteria ¡have ¡limita(ons ¡in ¡

adolescent, ¡peri-­‑menopause ¡and ¡menopausal ¡ pa(ents. ¡ ¡

Summary ¡and ¡Key ¡Points ¡ ¡

• Lifestyle ¡interven(ons ¡should ¡be ¡considered ¡first ¡

line ¡as ¡high ¡BMI ¡decreases ¡chance ¡of ¡pregnancy, ¡ increases ¡rates ¡of ¡miscarriage ¡and ¡pregnancy ¡ complica(ons ¡

• Letrozole ¡first ¡choice ¡in ¡pharmacologic ¡therapy ¡
• Role ¡of ¡megormin ¡remains ¡unclear, ¡though ¡

poten(al ¡uses ¡in ¡leaner ¡women ¡without ¡(me ¡ pressure ¡to ¡conceive ¡remains ¡possibility ¡

5/2/15 ¡ 28 ¡

Thank ¡you ¡