MOTIFS DISTRIBUTION IN DNA SEQUENCES St ephane ROBIN - PowerPoint PPT Presentation

MOTIFS DISTRIBUTION IN DNA SEQUENCES St´ ephane ROBIN robin@inapg.inra.fr UMR INA-PG / INRA, Paris Math´ ematique et Informatique Appliqu´ ees Bio-Info-Math Workshop, Tehran, April 2005 S. Robin (Motif statistics in DNA) 0

Biological interest of motif statistics Four examples Ex 1 : Promoter motifs = structured motifs where polyme- rase binds to DNA ≃ 100 bps gene v w 16 bps ≤ d ≤ 18 bps Which structured motifs occur almost ( too ?) systematically in upstream regions of the genes of a given species ? S. Robin (Motif statistics in DNA) 1

RecBCD , � Chi 5' 3' A l # � # c c � 3' 5' 3' � , � � Chi 5' � B l # � # Ex 2 : CHI motifs in bacterial genomes X c X c X � 3' X X X 5' � � 3' � , � � Chi 5' � C l # # � # # # # # # # # # # # ` # ` c # # # ` c # # � ` Crossover Hot-spot Initiator : defense function of the genome 3' ` ` 5' ` ` ` � � 3' � � against the degradation activity of an enzyme � , Chi � l � � � 5' � � 3' D # # � # # # # # # # # # # # # ` ` c # # # ` # c # � ` 3' ` ` ` ` ` ` ` ` ` 5' ` ` Known in several bacterial Fig. 9.1 { Mo d � ele d'inter action entr e R e cBCD et Chi. genomes : A�n d' � etudier la fr equence � du motif Chi=GCTGGTGG dans la s � equence d' E. c oli , nous a v ons a just � e successiv emen t c hacun des mo d � eles M 0 , M 1 , : : : et M 6 , et calcul � e les statistiques U asymptotiquemen t gaussiennes cen tr � ees r � eduites corresp ondan tes (P artie I) ; le mo d � ele M 0 est E. coli : gctggtgg celui o u � les bases de la s � equence son t supp os � ees ind � ep endan tes. Le T ableau 9.1 mon tre que Chi est le 8-mot le plus sur-repr � esen t � e lorsque l'on a juste l'un des trois mo d � eles M 0 , M 1 et M 2 sur la s � equence. De plus, il reste parmi les 8-mots les plus H. influenza : gNtggtgg sur-repr � esen t � es lorsque l'on augmen te l'ordre du mo d � ele mark o vien. Le fait que Chi soit excep- tionnellemen t fr � equen t dans c haque mo d � ele traduit donc une forte con train te vis a � vis de tous ses sous-mots de longueur 2 � a 7 car le nom bre de GCTGGTGG est toujours plus imp ortan t que ( Figure : Schbath, 95 ) celui pr � edit par les di-, tri-, t etra-n � ucl � eotides, etc : : : Is this motif unexpectedly frequent in some regions of the ge- nome ? If so, these regions may contain crucial functions. S. Robin (Motif statistics in DNA) 2 136

Ex 3 : Palindromes = self-complementary words g t t a a c | | | | | | c a a t t g Palindromes of length 6 are restriction sites (i.e. frailty sites) of the genome of E. coli . If they are especially avoided in some regions, these regions may be of major importance for the organism. S. Robin (Motif statistics in DNA) 3

Ex 4 : Detection of unknown motifs – Motifs with favorable functions should be unexpectedly frequent , – Motifs with damaging functions should be unexpectedly rare Even when we know nothing about them (except their length) , such motifs may be detected only because they have unexpected frequencies S. Robin (Motif statistics in DNA) 4

A model : what for ? Model = Reference To be able to decide if something is unexpected, we first need to know what to expect. To avoid artifacts, the model should typically account for • the frequencies of nucleotides, or di-, or tri-nucleotides in the sequence, • the overlapping structure of the word, • eventually, the overall frequency of the word in the sequence The choice of the model (Markov chain / compound Poisson process) depends on the question. ( R., Rodolphe & Schbath ; 05 ) S. Robin (Motif statistics in DNA) 5

Overlapping structure of the word Some words can overlap themselves (see Conway (Gardner, 74) ; Guibas & Odlyzko, 81 ). Such words tend to occur in clumps and have a less regular distribution along the sequence. Cdf of the distance between two occurrences under model M00 : w = ( gatc ) w = ( aaaa ) E ( Y ) = 256 bps E ( Y ) = 256 bps V ( Y ) = (256 . 2 bps) 2 V ( Y ) = (326 . 7 bps) 2 S. Robin (Motif statistics in DNA) 6

32 CHAPITRE 2. OCCURRENCES DE MOTIFS � et des distan es Y qui les s � eparen t. La �gure 2.1 illustre es d � e�nitions. P ar on v en tion, la p osition d'une o urren e est d � e�nie par la p osition de la derni ere � lettre dans la s � equen e. Cette on v en tion est ommo de, mais arbitraire et absolumen t pas g � en erale. � X 4 X 1 Probabilities and distributions of interest w w w w w w S Y Positions, distances, counts 4 N ( w ) = 6 Y Fig. 2.1 { O urr en es d'un mot w : X et X sont les p ositions de ses pr emi � er e et qua- 1 4 4 tri � eme o urr en es ; Y est la distan e entr e deux o urr en es su essives et Y la distan e umul � ee d'or dr e 4. Notre ob je tif est de d � eterminer les distributions exa tes des v ariables al � eatoires (v.a.) r X , X , Y et Y . L'in t � er et ^ des distan es um ul � ees appara ^ �tra dans le hapitre 3. n M � etho de d'obten tion de la distribution • Probability for a motif to occur in a sequence : X 1 La distribution de la p osition X = X de la premi ere � o urren e est obten ue � a partir 1 − → promoter motifs de sa fon tion g � en er � atri e (de probabilit � e). En notan t p ( x ) = Pr f X = x g , la fon tion g � en � eratri e � de X est d � e�nie par X • Distribution of the number of occurrences : N X x � ( t ) = p ( x ) t : X • Distribution of the occurrences along the sequence : Y r , N ( x ) − x � 1 N ( x − y ) − → CHI motifs, palindromes Cette fon tion g � en eratri e � est obten ue par un raisonnemen t en deux � etap es. ( i ) On etablit � une r � e urren e sur les probabilit � es p ( x ) : S. Robin (Motif statistics in DNA) 7 p ( x ) = f [ p (1) ; : : : ; p ( x � 1)℄ (th eor � eme � 1, paragraphe 4.2.1). ( ii ) On d eduit � la fon tion g � en � eratri e � ( t ) en somman t ette r e urren e � sur x � 1 et en X x m ultiplian t par t (th eor � � eme 2, paragraphe 4.2.2). On obtien t la fon tion g � en eratri e � � de la distan e Y selon le m ^ eme prin ip e. Cette Y distan e a un sens dans le mo d � ele M1 ar, dans e mo d � ele, les distan es s � eparan t les o urren es su essiv es son t ind � ep endan tes et iden tiquemen t distribu � ees (i.i.d.). r Les fon tions g � en � eratri es des p ositions ult erieures � X et des distan es um ul � ees Y n s'obtiennen t ensuite dire temen t gr^ a e � a l'ind � ep endan e des distan es : n � 1 r r � ( t ) = � ( t )[ � ( t )℄ ; � ( t ) = [ � ( t )℄ : (2.2) X X Y Y Y n