Missing Heritablility 02-223 How to Analyze Your Own Genome - - PowerPoint PPT Presentation

Missing ¡Heritablility ¡

02-­‑223 ¡How ¡to ¡Analyze ¡Your ¡Own ¡Genome ¡ Fall ¡2013 ¡

Heritability ¡

• Heritability: ¡the ¡propor>on ¡of ¡observed ¡varia>on ¡in ¡a ¡

par>cular ¡trait ¡(as ¡height) ¡that ¡can ¡be ¡aGributed ¡to ¡inherited ¡ gene>c ¡factors ¡in ¡contrast ¡to ¡environmental ¡ones ¡

Heritability ¡

• Heritability ¡can ¡be ¡es>mated ¡from ¡the ¡regression ¡of ¡offspring ¡

phenotypic ¡values ¡on ¡the ¡average ¡of ¡parental ¡phenotypic ¡ values ¡

Missing ¡Heritability ¡

• Height ¡is ¡80-­‑90% ¡heritable ¡
• Using ¡a ¡single ¡SNP ¡analysis ¡

– In ¡GWAS ¡over ¡30,000 ¡people, ¡more ¡than ¡40 ¡loci ¡were ¡found ¡to ¡be ¡ associated ¡with ¡the ¡height ¡ – Only ¡5% ¡of ¡the ¡height’s ¡heritability ¡is ¡explained ¡by ¡the ¡gene>c ¡ varia>on ¡at ¡those ¡40 ¡loci ¡

• Analyzing ¡all ¡SNPs ¡jointly ¡for ¡their ¡influence ¡on ¡height ¡

– 45% ¡of ¡the ¡height’s ¡heritability ¡is ¡explained ¡by ¡SNPs ¡

• How ¡can ¡we ¡explain ¡the ¡missing ¡heritability? ¡

Missing ¡Heritability ¡

• Studies ¡looking ¡at ¡similari>es ¡between ¡iden>cal ¡and ¡fraternal ¡

twins ¡es>mate ¡heritability ¡at ¡more ¡than ¡90% ¡for ¡au>sm ¡and ¡ more ¡than ¡80% ¡for ¡schizophrenia ¡

• O[en, ¡the ¡gene>c ¡loci ¡found ¡by ¡GWAS ¡explain ¡a ¡small ¡frac>on ¡ ¡
• f ¡the ¡heritability ¡

Explaining ¡Missing ¡Heritability ¡

• Undetected ¡epistasis ¡
• Going ¡beyond ¡SNPs ¡

– Structural ¡variants: ¡inser>ons, ¡dele>ons, ¡duplica>on, ¡copy ¡number ¡variants ¡

• Heritability ¡es>mate ¡could ¡be ¡wrong. ¡Environment ¡(e.g., ¡diet) ¡can ¡be ¡

heritable ¡within ¡families ¡

• Epigene>cs ¡changes ¡in ¡gene ¡expression ¡that ¡are ¡inherited ¡but ¡not ¡caused ¡

by ¡changes ¡in ¡gene>c ¡sequence ¡

– Feeding ¡a ¡mouse ¡a ¡certain ¡diet, ¡for ¡example, ¡can ¡alter ¡the ¡coat ¡color ¡not ¡only ¡in ¡its ¡ children, ¡but ¡also ¡in ¡its ¡children’s ¡children. ¡Here, ¡the ¡expression ¡of ¡a ¡coat-­‑color ¡ gene ¡is ¡controlled ¡by ¡a ¡type ¡of ¡DNA ¡modifica>on ¡(epigene>c ¡modifica>on) ¡called ¡ methyla>on. ¡

• From ¡common ¡variants ¡to ¡rare ¡variants ¡

Common ¡Variants ¡vs. ¡Rare ¡Variants ¡

• First-­‑genera>on ¡genome-­‑wide ¡associa>on ¡study ¡(GWAS): ¡common ¡variant ¡

common ¡disease ¡hypothesis ¡

• Common ¡low-­‑penetrance ¡variants ¡

¡ ¡ ¡ ¡(Penetrance: ¡the ¡likelihood ¡that ¡the ¡causal ¡loci ¡will ¡in ¡fact ¡have ¡an ¡effect ¡

• n ¡the ¡phenotype) ¡
• Common ¡variants ¡with ¡minor ¡allele ¡frequency ¡(MAF)>5% ¡

– dbGap: ¡~11 ¡million ¡SNPs ¡ – HapMap: ¡3.5 ¡million ¡SNPs ¡ – A ¡successful ¡GWAS ¡requires ¡a ¡more ¡complete ¡catalogue ¡of ¡gene>c ¡varia>ons ¡

• Rare ¡variants ¡(MAF<0.5%), ¡low-­‑frequency ¡variants ¡(MAF:0.5%~5%) ¡

– Captured ¡by ¡sequencing ¡with ¡next-­‑genera>on ¡sequencing ¡technology ¡ – Rare, ¡moderately ¡penetrant ¡alleles ¡ – Possibly ¡significant ¡contributors ¡to ¡the ¡gene>c ¡architecture ¡of ¡disease ¡

• Causal ¡variants ¡are ¡subject ¡to ¡nega>ve ¡selec>on ¡

1000 ¡Genome ¡Project ¡

(The ¡1000 ¡Genome ¡Project ¡ConsorBum, ¡Nature ¡2010) ¡

¡ ¡ The ¡ goal ¡ is ¡ to ¡ characterize ¡ over ¡ 95% ¡ of ¡ variants ¡ that ¡ are ¡ in ¡ genomic ¡ regions ¡

accessible ¡ to ¡ current ¡ high-­‑throughput ¡ sequencing ¡ technologies ¡ and ¡ that ¡ have ¡ allele ¡frequency ¡of ¡1% ¡or ¡higher ¡(the ¡classical ¡defini>on ¡of ¡polymorphism) ¡in ¡each ¡

• f ¡five ¡major ¡populaBon ¡groups ¡(popula>ons ¡in ¡or ¡with ¡ancestry ¡from ¡Europe, ¡East ¡

Asia, ¡South ¡Asia, ¡West ¡Africa ¡and ¡the ¡Americas) ¡ ¡ ¡ ¡

• ­‑ ¡ ¡179 ¡individuals ¡(low ¡coverage) ¡

¡ ¡ ¡

• ­‑ ¡ ¡6 ¡individuals ¡in ¡two ¡trios ¡(deep ¡sequencing) ¡

¡ ¡ ¡

• ­‑ ¡ ¡697 ¡individuals ¡(exon ¡sequencing ¡of ¡8,140 ¡exons) ¡

1000 ¡Genome ¡Projects: ¡ ¡ Known ¡vs. ¡Novel ¡Variants ¡

AssociaBons ¡to ¡Rare ¡Variants ¡

• O[en ¡GWA ¡studies ¡are ¡underpowered ¡for ¡func>onal ¡rare ¡

variants ¡

• Common ¡variant ¡GWA ¡approaches ¡are ¡appropriate ¡only ¡for ¡

common ¡variants ¡

Case ¡ Control ¡ Allele ¡a ¡ 60 ¡ 20 ¡ Allele ¡A ¡ 40 ¡ 80 ¡ Case ¡ Control ¡ Allele ¡a ¡ 7 ¡ 2 ¡ Allele ¡A ¡ 93 ¡ 98 ¡ Common ¡Variant ¡Associa>on ¡ Rare ¡Variant ¡Associa>on ¡

Recent ¡Methods ¡for ¡DetecBng ¡Rare ¡Variant ¡ AssociaBons ¡

• Test ¡combined ¡effect ¡of ¡mul>ple ¡rare ¡variants ¡
• Fixed-­‑Threshold ¡Approach ¡(Li ¡& ¡Leal, ¡AJHG ¡2008) ¡

– Include ¡only ¡the ¡SNPs ¡with ¡allele ¡frequency ¡below ¡a ¡fixed ¡threshold ¡ – For ¡SNP ¡i=1,…,m ¡in ¡a ¡genomic ¡region ¡or ¡a ¡gene, ¡

» ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡: ¡The ¡allele ¡frequency ¡of ¡SNP ¡i ¡in ¡cases ¡ » ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

– Evaluate ¡the ¡significance ¡of ¡Score ¡

Score =

i

ε

i=1 m

∑

i

C

i

C

i

ε = 1

⎧ ⎨ ⎩

If ¡the ¡allele ¡frequency ¡of ¡SNP ¡i ¡is ¡below ¡a ¡specified ¡threshold ¡ Otherwise ¡

Feasibility ¡of ¡IdenBfying ¡Disease ¡Loci ¡

Summary ¡

• Missing ¡heritability: ¡GWAS ¡had ¡only ¡limited ¡success ¡
• 1000 ¡Genome ¡Project ¡for ¡obtaining ¡a ¡more ¡complete ¡

catalogue ¡of ¡gene>c ¡varia>ons ¡in ¡human ¡genomes ¡

• Post ¡GWAS ¡

– Rare ¡variants ¡ – Epigene>c ¡varia>on ¡ – Structural ¡varia>on ¡