Lecture 7: RNA folding Chapter 6 Problem 6.51 in - - PowerPoint PPT Presentation

Lecture ¡7: ¡RNA ¡folding ¡

Chapter ¡6 ¡– ¡Problem ¡6.51 ¡in ¡Jones ¡and ¡Pevzner ¡ ¡ and ¡the ¡Turner ¡model ¡ ¡ Spring ¡2017 ¡ February ¡7, ¡2017 ¡

RNA ¡Basics ¡

2

— RNA ¡bases ¡A,C,G,U ¡ — Canonical ¡Base ¡Pairs ¡

• A-­‑U ¡
• G-­‑C ¡
• G-­‑U ¡“wobble” ¡pairing ¡
• Bases ¡can ¡only ¡pair ¡with ¡
• ne ¡other ¡base. ¡

Image: http://www.bioalgorithms.info/

RNA ¡Structural ¡Levels ¡ ¡

3

Primary

AAUCG...CUUCUUCCA Primary Secondary Tertiary

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡

4

Hairpin loop Junction (Multiloop) Bulge Loop Single-Stranded Internal Loop Stack Pseudoknot

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡

5

U C C A G G A C

Zuker (1981) Nucleic Acids Research 9(1) 133-149

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

6

Simple Example: Maximizing Base Pairing

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

7

S(i,j) is the folding of the subsequence of the RNA strand from index i to index j which results in the highest number of base pairs

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

8

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

9

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

10

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

11

Base ¡Pair ¡MaximizaSon ¡– ¡Dynamic ¡ Programming ¡Algorithm ¡

12

Simple Example: Maximizing Base Pairing

http://bioalgorithms.info

S(i,j) is the folding of the subsequence of the RNA strand from index i to index j which results in the highest number of base pairs

Circular ¡RepresentaSon ¡

13

Images – David Mount

Pseudoknots ¡

14

— Pseudoknots ¡cause ¡a ¡breakdown ¡in ¡the ¡presented ¡Dynamic ¡

Programming ¡Algorithm. ¡

— In ¡order ¡to ¡form ¡a ¡pseudoknot, ¡checks ¡must ¡be ¡made ¡to ¡ensure ¡

base ¡is ¡not ¡already ¡paired ¡– ¡this ¡breaks ¡down ¡the ¡divide ¡and ¡ conquer ¡recurrence ¡relaSons. ¡

Images – David Mount

Simplifying ¡AssumpSons ¡

• RNA ¡folds ¡into ¡one ¡minimum ¡free-­‑energy ¡
• structure. ¡ ¡
• There ¡are ¡no ¡knots ¡(base ¡pairs ¡never ¡cross). ¡
• The ¡energy ¡of ¡a ¡parScular ¡base ¡pair ¡in ¡a ¡double ¡

stranded ¡region ¡is ¡sequence ¡independent. ¡

• Neighbors ¡do ¡not ¡influence ¡the ¡energy. ¡
• Was ¡solved ¡by ¡dynamic ¡programming, ¡Zucker ¡and ¡

Steigler ¡1981 ¡

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Sequence ¡Dependent ¡Base ¡Pair ¡Energy ¡Values ¡ (Nearest ¡Neighbor ¡Model) ¡

16

U U C G G C A U G C A UCGAC 3’ 5’ U U C G U A A U G C A UCGAC 3’ 5’

Example values: GC GC GC GC AU GC CG UA

• 2.3 -2.9 -3.4 -2.1

Free ¡Energy ¡ComputaSon ¡(Nearest ¡Neighbor ¡ Model) ¡

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U U A A G C G C A G C U A A U C G A U A 3’ A 5’

• 0.3
• 0.3
• 1.1 mismatch of hairpin
• 2.9 stacking

+3.3 1nt bulge

• 2.9 stacking
• 1.8 stacking

5’ dangling

• 0.9 stacking
• 1.8 stacking
• 2.1 stacking

G= - 4.9 kcal/mol

+5.9 4 nt loop

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡

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Stack

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡

• Stacking ¡energy ¡-­‑ ¡assign ¡negaSve ¡energies ¡to ¡these ¡

between ¡base ¡pair ¡regions. ¡

• Energy ¡is ¡influenced ¡by ¡the ¡nearest ¡closing ¡base ¡pair ¡
• These ¡energies ¡are ¡esSmated ¡experimentally ¡from ¡small ¡

syntheSc ¡RNAs. ¡ ¡

• PosiSve ¡energy ¡-­‑ ¡added ¡for ¡low ¡entropy ¡regions ¡such ¡

as ¡bulges, ¡loops, ¡etc. ¡

¡

19

RNA ¡Secondary ¡Structure ¡

20

Hairpin loop

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡

• Hairpin ¡energy: ¡
• Experimentally ¡measured ¡for ¡hairpins ¡of ¡length ¡5, ¡6, ¡7, ¡8, ¡… ¡

up ¡to ¡a ¡maximum. ¡ExtrapolaSon ¡above ¡the ¡maximum. ¡

• The ¡closing ¡pair ¡affects ¡the ¡energy. ¡DisSnguish ¡between ¡A-­‑

U ¡and ¡C-­‑G. ¡ ¡

¡

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RNA ¡Secondary ¡Structure ¡

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Bulge Loop Internal Loop

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡

• Bulge/Internal ¡energy: ¡
• Let ¡L1, ¡L2 ¡denote ¡the ¡lengths ¡of ¡the ¡two ¡sides ¡of ¡the ¡bulge/

internal ¡loop. ¡

• Experimentally ¡measured ¡for ¡different ¡values ¡of ¡L1, ¡L2. ¡
• In ¡pracSce ¡for ¡computaSonal ¡convenience, ¡the ¡energy ¡is ¡

given ¡as ¡funcSon ¡of ¡L1 ¡ ¡+ ¡L2 ¡by ¡a ¡lookup ¡table ¡and ¡

• extrapolaSon. ¡

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RNA ¡Secondary ¡Structure ¡

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Junction (Multiloop)

Nearest ¡Neighbor ¡Model ¡

• MulSloop ¡energy: ¡
• Let ¡U ¡denote ¡the ¡number ¡of ¡unpaired ¡bases. ¡
• Let ¡P ¡denote ¡the ¡number ¡of ¡base ¡pairs. ¡

¡

• The ¡free ¡energy ¡is ¡an ¡affine ¡funcSon ¡of ¡U ¡and ¡P: ¡

a1 + a2 U + a3 P.

• This ¡is ¡the ¡least ¡accurate ¡component ¡of ¡the ¡NN ¡model. ¡

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