LAG-3: Iden,fica,on & Valida,on Of Next Genera,on - - PowerPoint PPT Presentation

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Frédéric ¡Triebel, ¡CSO/CMO ¡ November ¡18, ¡2015 ¡ Bad-­‑Hombourg, ¡Germany ¡

LAG-­‑3: ¡Iden,fica,on ¡& ¡Valida,on ¡Of ¡Next ¡Genera,on ¡ Checkpoint ¡Pathways ¡ ¡ ICI ¡Europe ¡Conference ¡

ASX:PRR; ¡NASDAQ:PBMD ¡

2 ¡

LAG-3/MHC class II interaction

First-­‑in ¡class ¡APC ¡Ac,vator ¡

IMP321 ¡(LAG-­‑3Ig) ¡

3 ¡

IMP321 ¡

4 ¡

• A ¡soluble ¡dimeric ¡recombinant ¡form ¡of ¡LAG-­‑3 ¡for ¡

the ¡ac,va,on ¡of ¡the ¡APC* ¡network ¡in ¡the ¡body ¡ ¡

• Very ¡stable ¡human ¡protein ¡with ¡high ¡affinity ¡for ¡

dendri,c ¡cells/monocytes ¡(i.e. ¡APC) ¡ ¡

• EffecYvely ¡tested ¡as ¡chemoimmunotherapy ¡in ¡

several ¡indicaYons ¡

• Extension ¡to ¡other ¡indicaYons ¡possible ¡by ¡

coupling ¡with ¡other ¡first-­‑line ¡chemotherapy ¡

• Can ¡also ¡be ¡used ¡at ¡low ¡doses ¡as ¡an ¡adjuvant ¡to ¡

cancer ¡vaccines ¡

¡ *APC ¡= ¡AnYgen ¡PresenYng ¡Cell ¡

5 ¡

LAG-3 blocking mAb: the typical immune checkpoint inhibitor IMP321: the atypical immune checkpoint inhibitor IMP321: the APC activator (primary MoA)

6 ¡

IMP321: a first-in-class APC activator

mDC + hIgG1 (negative control), 4 hrs mDC + 1 µg/ml LAG-3Ig, 4 hrs

IMP321 ¡as ¡an ¡MHC ¡class ¡II ¡agonist ¡

(primary ¡MoA) ¡

Monocyte-derived DC (mDC): human blood monocytes are cultured with GM-CSF + IL-4 for 5 days and are differentiated into immature DC

1 10 100 1 10 100 1000 10000

[IMP321] (ng/ml) [CCL4] (ng/ml)

6.25 mg

*p<0.001

1.25 mg 30 mg

Agonist active zone

0.1 0.01

In vitro bioactivity of IMP321. IMP321 potency to induce CCL4 (MIP-1β) secretion was tested using the MHC class II+ human monocytic THP-1 cells. The results are presented as concentration of CCL4 produced in supernatant after 4 hrs of culture (mean of 5-plicate determinations ± SD) as a function of IMP321 concentration on a logarithmic scale. The lowest concentration of IMP321 inducing a response statistically different from the baseline is indicated. The concentrations found in the serum 2hr after s.c. injection

• f 1.25, 6.25 and 30 mg in patients are indicated by

arrows.

IMP321 ¡as ¡an ¡MHC ¡class ¡II ¡agonist ¡

IMP321 ¡Clinical ¡Trials ¡Overview ¡

9 ¡

Protocol ¡ Pa,ent ¡Popula,on ¡ Compound ¡ Status ¡ P001 ¡ Phase ¡I ¡ healthy ¡males ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ P002 ¡ Phase ¡I ¡ healthy ¡males ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ P003 ¡ Phase ¡I ¡ metastaYc ¡renal ¡cell ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(monotherapy) ¡ Completed ¡ P005 ¡ Phase ¡I ¡ metastaYc ¡breast ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(chemo-­‑immunotherapy) ¡ Completed ¡ P006 ¡ Phase ¡I/IIa ¡ disease ¡free ¡melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ P007 ¡ Phase ¡I/IIa ¡ metastaYc ¡melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ P008 ¡ Phase ¡I/II ¡ advanced ¡pancreaYc ¡cancer ¡ IMP321 ¡(chemo-­‑immunotherapy) ¡ Completed ¡ P009 ¡ Phase ¡I/IIa ¡ melanoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡ P010 ¡ Phase ¡II ¡ prostate ¡carcinoma ¡ IMP321 ¡(adjuvant) ¡ Completed ¡

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Ac,vated ¡APC ¡network ¡

¡Two ¡Key ¡Concepts ¡ ¡"APC ¡Ac,vators" ¡and ¡"Chemo-­‑immunotherapy" ¡

IMP321 ¡

APC ¡ac,vators ¡

• APC ¡acYvators ¡boost ¡ ¡the ¡acYvaYon ¡of ¡

the ¡APC ¡network ¡in ¡the ¡body ¡ ¡

• ResulYng ¡in ¡a ¡more ¡powerful ¡anY-­‑

tumor ¡immune ¡response ¡ ¡ ¡

Chemo-­‑immunotherapy ¡

• Chemo-­‑immunotherapy ¡is ¡the ¡

administraYon ¡of ¡an ¡immunosYmulant ¡ ¡ the ¡day ¡aeer ¡chemotherapy ¡ ¡

• Tumour ¡debris ¡released ¡following ¡

chemotherapy ¡is ¡captured, ¡digested ¡by ¡ APC ¡and ¡then ¡presented ¡to ¡the ¡immune ¡ system ¡

A ¡new ¡field: ¡combina,on ¡of ¡chemo ¡with ¡a ¡non-­‑specific ¡ (i.e. ¡not ¡a ¡vaccine) ¡ac,ve ¡immunotherapy ¡ ¡

APC activator Chemo

An APC activator like IMP321 given after chemotherapy induces the APCs to mature and transport the apoptotic cell death tumor antigenic debris to the lymph nodes for presentation to the T cells. Importantly, a concentration of only a few ng/mL of IMP321 has been shown to be active in vitro on APCs, showing the great potency of IMP321 as an agonist of the immune system.

Pre-­‑treatment ¡serum ¡sLAG-­‑3 ¡concentra,on ¡ predicts ¡survival ¡in ¡breast ¡cancer ¡

Survival analysis of patients with breast carcinoma according to pre-treatment serum sLAG-3

• concentration. The Kaplan–Meier curves for the

duration of disease-free survival according to the concentration level of natural sLAG-3 found in the serum at time of first diagnosis are shown for progesterone receptor positive tumor patients. Low sLAG-3 (<120 pg/ml), n=26; High sLAG-3(> 120 pg/ml), n=43.

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• Weekly paclitaxel, 3 weeks out of 4, combined with IMP321 every two

weeks, the day after paclitaxel.

• Blood samples drawn before paclitaxel on Days 1 and 85 and at the final

visit - testing the residual effect of IMP321 13 days after injection.

Chemo-immunotherapy in MBC

Administration Schedule

Paclitaxel (80 mg/m2) IMP321 0.25 mg (n= 8 patients) 1.25 mg (n= 8 patients) 6.25 mg (n=14 patients) 8 1 2 15 16 36 29 30 43 44 64 57 58 71 72 Day

Cycle 1 2 3

92 85 86 99 100

4

120 113 114 127 128

5

148 141 142 155 156

6 END Blood samples 1 85 170

Day

14

Clinical ¡response ¡rate ¡at ¡six ¡months ¡in ¡mBC ¡

Compared ¡to ¡the ¡historical ¡control ¡group ¡ ¡(254 ¡paYents ¡with ¡measurable ¡disease ¡at ¡

¡baseline ¡on ¡weekly, ¡3 ¡weeks ¡out ¡of ¡4, ¡paclitaxel ¡(ECOG ¡2100 ¡study) ¡

(Journal of Translational Medicine 2010)

Clinical ¡benefit: ¡Only ¡10 ¡% ¡of ¡IMP321 ¡ pa,ents ¡progressed ¡in ¡contrast ¡to ¡more ¡ than ¡50% ¡of ¡pa,ents ¡in ¡the ¡historical ¡ control ¡group ¡ A ¡50% ¡response ¡rate ¡was ¡observed ¡in ¡ IMP321 ¡pa,ents ¡versus ¡25% ¡in ¡the ¡ historical ¡control ¡group ¡receiving ¡ chemotherapy ¡alone ¡

Progressive ¡disease ¡ StabilisaYon ¡of ¡disease ¡ ParYal ¡response ¡

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IMP321 induces a sustained increase in primary target cells (MHC class II+ monocytes and DC) and secondary target cells (NK and CD8 T cells)

• Increased monocyte, dendritic cell, NK and memory CD8 T cell counts
• Sustained for at least six months as samples are analyzed 13 days after the last

injection (i.e. just before the next IMP321 injection)

100 200 300 400 500 600 700 D1 D85 D170

Monocytes (absolute number/µl)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6

D1 D85 D170

pDC (% of PBMCs)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 D1 D85 D170

mDC (% of PBMCs) p=0.04 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 D1 D85 D170

EMRA (% of CD8 + T cells) p=0.007 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 D1 D85 D170

Activated CD8+ Tcells (absolute number/µl)

100 200 300 400 D1 D85 D170

NK (absolute number/µl) p=0.04 p=0.02

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 D1 D85 D170

EMRA (% of CD8 + T cells) p=0.007 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 D1 D85 D170

Activated CD8+ Tcells (absolute number/µl)

100 200 300 400 D1 D85 D170

NK (absolute number/µl) p=0.04 p=0.02

100 200 300 400 500 600 700 D1 D85 D170

Monocytes (absolute number/µl)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6

D1 D85 D170

pDC (% of PBMCs)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 D1 D85 D170

mDC (% of PBMCs) p=0.04 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 D1 D85 D170

EMRA (% of CD8 + T cells) p=0.007 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 D1 D85 D170

Activated CD8+ Tcells (absolute number/µl)

100 200 300 400 D1 D85 D170

NK (absolute number/µl) p=0.04 p=0.02

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 D1 D85 D170

EMRA (% of CD8 + T cells) p=0.007 p<0.001

5 10 15 20 25 30 35 40 D1 D85 D170

Activated CD8+ Tcells (absolute number/µl)

100 200 300 400 D1 D85 D170

NK (absolute number/µl) p=0.04 p=0.02

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• 8 activation markers analyzed on

fresh CD14+ whole blood cells: CD11a, CD11b, CD16, CD35, CD54, CD64, CD80 and CD86

• IMP321 dose-response activation
• f residual monocyte responses at

day 13 post-injection in all 8 cases (D170 versus D1)

• Activation sustained for months as

samples are analyzed 13 days after the last injection (i.e. just before the next IMP321 injection)

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD86

(mean normalized MFI) 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD80

(mean normalized MFI) 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0.18 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD35

(mean normalized MFI) 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD54

(mean normalized MFI) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD64

(mean normalized MFI) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD16

(mean normalized MFI) 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD11b

(mean normalized MFI) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 D1 D170 D1 D170 1.25 mg 6.25 mg

CD11a

(mean normalized MFI)

Activation of monocytes by IMP321: all markers are up

17

Activation of monocytes by IMP321 is dose–dependent

• Increased gain of function for monocytes: IMP321 dose-response activation
• n = the number of increased (>50 % increase in expression) activation markers out
• f 8 (CD11a, CD11b, CD16, CD35, CD54, CD64, CD80, CD86)

(Journal of Translational Medicine 2010)

1.25 mg

n=0 58% n=2 14% n=3 14% n=1 14%

6.25 mg

n=0 42% n=1 8% n=2 17% n=3 17% n=6 8% n=7 8% n=8 0%

n=0 72% n=2 14% n=6 14% n=0 17% n=2 25% n=3 17% n=4 8% n=5 8% n=7 17% n=8 8%

D85 D170

1.25 mg

n=0 58% n=2 14% n=3 14% n=1 14%

6.25 mg

n=0 42% n=1 8% n=2 17% n=3 17% n=6 8% n=7 8% n=8 0%

n=0 72% n=2 14% n=6 14% n=0 17% n=2 25% n=3 17% n=4 8% n=5 8% n=7 17% n=8 8%

D85 D170 % of patients with increased gain of function

1.25 mg 6.25 mg

18

• Significant correlation between gain of function (activation of

monocytes) and tumor response.

Monocyte gain of function is correlated with increased tumor regression

(Journal of Translational Medicine 2010)

19

Correlation with Monocyte Counts before Treatment

More evidence of immune involvement

• Clinical response is

correlated with monocyte count at day 1

(Journal of Translational Medicine 2010)

20

• Further tumor

regression between day 85 and day 170 which is not seen with chemo alone

• Such late responses are

characteristic of immunotherapy

(Journal of Translational Medicine 2010)

The “Late Response Effect”

More evidence of immune involvement

20 40 60 80 100 120 Mean sum of tumor diameters (mm)

D1 D85 D170

Future ¡plans ¡for ¡IMP321 ¡

• CompleYon ¡of ¡IMP321 ¡manufacturing ¡in ¡1st ¡

half ¡2015 ¡

• Start ¡of ¡new ¡clinical ¡trials ¡with ¡IMP321: ¡

– Phase ¡IIb ¡AIPAC ¡trial ¡in ¡metastaYc ¡breast ¡cancer ¡ (double ¡blind, ¡placebo-­‑controlled ¡study) ¡ – Phase ¡I ¡TACTI-­‑mel ¡trial ¡in ¡combinaYon ¡with ¡a ¡ PD1 ¡inhibitor ¡in ¡melanoma ¡

21 ¡

AIPAC ¡– ¡Overall ¡Study ¡Design ¡

Title ¡ AIPAC ¡(AcYve ¡Immunotherapy ¡PAClitaxel): ¡A ¡mulYcentre, ¡Phase ¡ IIb, ¡randomised, ¡double ¡blind, ¡placebo-­‑controlled ¡study ¡in ¡ hormone ¡receptor-­‑posiYve ¡metastaYc ¡breast ¡carcinoma ¡paYents ¡ receiving ¡IMP321 ¡(LAG-­‑3Ig ¡fusion ¡protein) ¡or ¡placebo ¡as ¡adjuncYve ¡ to ¡a ¡standard ¡chemotherapy ¡treatment ¡regimen ¡of ¡paclitaxel. ¡

¡

Design ¡

• Open ¡label, ¡dose ¡escalaYon ¡(run-­‑in ¡stage) ¡
• Randomized, ¡double-­‑blind, ¡placebo-­‑controlled ¡(Phase ¡IIb ¡stage) ¡
• 211 ¡breast ¡cancer ¡paYents ¡(stage ¡IV, ¡hormone ¡receptor-­‑posiYve) ¡ ¡
• Paclitaxel ¡+ ¡IMP321 ¡vs. ¡paclitaxel ¡+ ¡placebo ¡

¡

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Frédéric ¡Triebel, ¡CSO/CMO ¡ November ¡18, ¡2015 ¡ Bad-­‑Hombourg, ¡Germany ¡

THANK ¡YOU ¡

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