Fer$lity Preserva$on - Issues in Cancer Pa$ents Hakan - - PDF document

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Fer$lity ¡Preserva$on ¡-­‑ ¡ Issues ¡in ¡Cancer ¡Pa$ents ¡ Hakan ¡Cakmak, ¡MD ¡ ¡

Assistant ¡Professor ¡ UCSF ¡Center ¡for ¡Reproduc;ve ¡Health ¡ 03/18/2016 ¡

¡

• Nothing ¡to ¡disclose. ¡

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• A. ¡K. ¡
• 34 ¡yo ¡G0, ¡single, ¡with ¡ER ¡(-­‑) ¡PR ¡(-­‑) ¡breast ¡

cancer, ¡had ¡lumpectomy ¡and ¡axillary ¡lymph ¡ node ¡dissec;on ¡a ¡week ¡ago, ¡found ¡to ¡have ¡(+) ¡

• LN. ¡
• Plan ¡for ¡chemotherapy ¡in ¡3 ¡weeks ¡
• Desiring ¡to ¡have ¡fer;lity ¡preserva;on ¡

Why ¡fer$lity ¡preserva$on ¡is ¡important? ¡ ¡

• Up ¡to ¡75% ¡of ¡women ¡is ¡interested ¡in ¡having ¡children ¡

aXer ¡cancer ¡treatment. ¡ ¡

• Up ¡to ¡29% ¡of ¡women ¡refuses ¡life-­‑saving ¡treatments ¡

because ¡of ¡fear ¡of ¡becoming ¡infer;le. ¡

Schover ¡LR. ¡Pediatr ¡Blood ¡Cancer. ¡2009. ¡ Partridge ¡AH ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2004. ¡

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Incidence ¡rates ¡of ¡cancer ¡for ¡females ¡aged ¡0-­‑39 ¡

Surveillance, ¡epidemiology, ¡and ¡end ¡results ¡(seer) ¡program ¡(www.Seer.Cancer.Gov) ¡

Cancer ¡survival ¡is ¡increasing ¡

Surveillance, ¡epidemiology, ¡and ¡end ¡results ¡(seer) ¡program ¡(www.Seer.Cancer.Gov) ¡

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Delaying ¡first ¡pregnancy ¡

Murk ¡and ¡Seli, ¡Fer$lity ¡Preserva$on ¡ ¡2012, ¡Springer ¡ ¡

Natural ¡Ovarian ¡Aging ¡

1-­‑2 ¡K ¡ 5-­‑7 ¡M ¡ 1 ¡M ¡ 0.5 ¡M ¡ <1 ¡K ¡ Average ¡age ¡~ ¡52 ¡

Women ¡are ¡born ¡with ¡ ¡ a ¡fixed ¡number ¡of ¡oocytes ¡

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Folliculogenesis ¡

FSH ¡independent ¡ FSH ¡dependent ¡ Total ¡~ ¡1 ¡year ¡

Greenspan’s ¡Basic ¡and ¡Clinical ¡Endocrinology ¡

Primordial follicle Primary follicle

Ovarian ¡Reserve ¡

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Growing ¡Follicles ¡

Secondary follicle Antral follicle Preantral follicle

Gonadotoxic ¡Treatment ¡

• Chemotherapy ¡and ¡radia;on ¡therapy ¡

– Destruc;on ¡of ¡growing ¡follicles ¡ – Loss ¡of ¡primordial ¡follicles ¡ ¡

• Direct ¡or ¡indirect ¡effects ¡

– Apoptosis ¡ ¡ – Vascular ¡injury ¡ – Loss ¡of ¡local ¡regulatory ¡factors ¡ ¡ – Accelerated ¡recruitment ¡of ¡ ¡ primordial ¡follicles ¡

Meirow et al. Hum Reprod 2007

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Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡

• Depends ¡on: ¡

– Age ¡of ¡the ¡pa;ent ¡

• Prepubertal ¡ovaries ¡appear ¡to ¡be ¡more ¡resistant ¡to ¡

cytotoxic ¡agents: ¡More ¡follicles ¡or ¡no ¡ac;ve ¡ folliculogenesis ¡

– Type ¡of ¡chemotherapy ¡ ¡ – Cumula;ve ¡dose ¡of ¡chemotherapy ¡

Cohen ¡L. ¡Ann ¡N ¡Y ¡Acad ¡Sci. ¡2008 ¡

Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡

• Primary ¡ovarian ¡insufficiency ¡

– overt ¡(menses ¡are ¡absent ¡or ¡irregular) ¡à ¡may ¡ regain ¡regular ¡menses. ¡ – occult ¡(the ¡ovary ¡is ¡damaged ¡but ¡menses ¡remain ¡ regular) ¡

• Both ¡may ¡result ¡in ¡higher ¡risk ¡of ¡infer;lity ¡and ¡

premature ¡manopause. ¡

• The ¡majority ¡of ¡women ¡who ¡remain ¡amenorrheic ¡1 ¡

year ¡aXer ¡treatment ¡will ¡not ¡regain ¡ovarian ¡func;on. ¡

Kil ¡WJ ¡et ¡al. ¡Breast ¡Cancer ¡Res ¡Treat. ¡2006 ¡

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Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡

Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡

Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡

Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡

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Gonadotoxic ¡effects ¡of ¡chemotherapy ¡

Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡

Effects ¡of ¡Radia$on ¡Therapy ¡

• Depends ¡on ¡

– Age ¡of ¡the ¡pa;ent ¡(Size ¡of ¡the ¡primordial ¡follicle ¡pool) ¡ – Dose ¡(total ¡dose ¡and ¡frac;ona;on ¡schedule) ¡

• Single ¡dose ¡is ¡more ¡gonadotoxic ¡than ¡frac;onated ¡doses ¡

– Radia;on ¡field ¡dependent ¡

• Direct ¡damage ¡to ¡the ¡ovary ¡
• Damage ¡to ¡the ¡hypothalamic-­‑pituatory ¡axis ¡– ¡delayed ¡puberty ¡
• Also ¡effects ¡uterine ¡func;ons ¡

– Altered ¡vasculature, ¡decreased ¡elas;city ¡and ¡volume. ¡ ¡ – Higher ¡risk ¡of ¡miscarriage, ¡IUGR ¡and ¡preterm ¡deliveries. ¡

Kriseman ¡and ¡Kovanci, ¡Fer$lity ¡Preserva$on ¡ ¡2012, ¡Springer ¡ ¡

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Radiotherapy ¡ ¡ ESD ¡decreases ¡with ¡increasing ¡age ¡

• ESD: ¡effec;ve ¡sterilizing ¡dose ¡-­‑ ¡dose ¡of ¡ovarian ¡failure ¡occurs ¡

immediately ¡aXer ¡treatment ¡in ¡97.5% ¡of ¡pa;ents. ¡ – At ¡birth: ¡20.3 ¡Gy ¡ – At ¡10 ¡years: ¡18.4 ¡Gy ¡ – At ¡20 ¡years: ¡16.5 ¡Gy ¡ – At ¡30 ¡years: ¡14.3 ¡Gy. ¡

• <40 ¡yrs ¡of ¡age: ¡5-­‑10 ¡Gy ¡radia;on ¡directly ¡to ¡the ¡pelvis ¡result ¡in ¡

amenorrhea ¡in ¡more ¡than ¡95% ¡of ¡women. ¡

• >40 ¡yrs ¡of ¡age: ¡3.75 ¡Gy ¡radia;on ¡directly ¡to ¡the ¡pelvis ¡result ¡in ¡

amenorrhea ¡in ¡almost ¡100% ¡of ¡women. ¡

Wallace ¡WH ¡et ¡al, ¡Int ¡J ¡Radiat ¡Oncol ¡Biol ¡Phys, ¡2005 ¡

• The ¡risk ¡of ¡sterility ¡with ¡the ¡proposed ¡treatment ¡
• The ¡overall ¡prognosis ¡for ¡the ¡pa;ent ¡
• The ¡poten;al ¡risks ¡of ¡delaying ¡treatment ¡
• The ¡impact ¡of ¡any ¡future ¡pregnancy ¡upon ¡the ¡risk ¡of ¡

tumor ¡recurrence ¡

• The ¡impact ¡of ¡any ¡required ¡hormonal ¡manipula;on ¡
• n ¡tumor ¡itself ¡
• The ¡possibility ¡of ¡tumor ¡contamina;on ¡of ¡the ¡

harvested ¡;ssue ¡

Issues to be considered before fertility preservation

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Op$ons ¡for ¡fer$lity ¡preserva$on ¡

• Recommended ¡

– Embryo ¡or ¡mature ¡oocyte ¡ cryopreserva;on ¡ – Ovarian ¡transposi;on ¡or ¡shielding ¡

• Inves$ga$onal ¡

– Cor;cal ¡and ¡whole ¡ovary ¡ cryopreserva;on ¡with ¡transplanta;on ¡or ¡ in-­‑vitro ¡matura;on ¡ – Ovarian ¡suppression ¡with ¡GnRH ¡agonist ¡

ASRM ¡and ¡ASOC ¡guidelines ¡

Op$ons ¡for ¡fer$lity ¡preserva$on ¡ ¡

• Should ¡be ¡tailored ¡according ¡to: ¡

– Pa;ent’s ¡age ¡ ¡ – Type ¡of ¡disease ¡ ¡ – Planned ¡treatment ¡ – Time ¡available ¡ ¡ – Whether ¡she ¡has ¡a ¡partner ¡

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Fer$lity ¡Preserva$on ¡

• Embryo ¡cryopreserva$on ¡

– Well-­‑established ¡ – Integral ¡part ¡of ¡the ¡IVF ¡programs ¡>25 ¡yrs ¡ – Highest ¡success ¡rates ¡ ¡

• Oocyte ¡cryopreserva$on ¡

– Avoids ¡requirement ¡for ¡partner ¡or ¡donor ¡ sperm ¡

Follicle ¡Development ¡

¡ ¡

¡

Preovulatory ¡follicles ¡ atresia ¡ Cycle ¡ ¡Days ¡ 1 ¡ 14 ¡ 28 ¡ Antral ¡follicle ¡ FSH ¡ Estrogen ¡ LH ¡

Ovula$on ¡

Progesterone ¡ Classical ¡Teaching ¡

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Ovarian ¡S;mula;on ¡ ¡

Antral ¡follicle ¡ Cycle ¡ ¡Days ¡ 1 ¡ 14 ¡ Gonadotropins ¡ GnRH ¡antagonist ¡

hCG ¡or ¡ GnRH ¡agonist ¡ Oocyte ¡ retrieval ¡

36 ¡h ¡

Embryo ¡and ¡oocyte ¡cryopreserva$on ¡

• Problems: ¡

– Ovarian ¡s;mula;on ¡with ¡gonadotropins ¡ conven;onally ¡starts ¡during ¡menstrua;on ¡ ¡ – Time ¡interval ¡needed ¡for ¡ovarian ¡s;mula;on ¡and ¡

• ocyte ¡retrieval ¡is ¡2-­‑6 ¡weeks. ¡ ¡

¡ – Time ¡may ¡not ¡be ¡available ¡for ¡cancer ¡pa;ents ¡ – Ovarian ¡s;mula;on ¡associated ¡with ¡high ¡estrogen ¡ levels ¡which ¡may ¡not ¡be ¡safe ¡in ¡cases ¡of ¡hormone ¡ sensi;ve ¡tumors ¡such ¡as ¡breast ¡cancer ¡ ¡

• use ¡of ¡aromatase ¡inhibitors. ¡

Von ¡Wolff ¡et ¡al. ¡Fer$l ¡Steril ¡2009 ¡ Cakmak ¡and ¡Rosen ¡Fer$l ¡Steril ¡2013 ¡

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Conven$onal ¡ Start ¡ (n=88; ¡ ¡ 103 ¡cycles) ¡ Late ¡Follicular ¡ Phase ¡Start ¡ (n=29; ¡ ¡ 31 ¡cycles) ¡ Luteal ¡ Phase ¡Start ¡ (n=39; ¡ ¡42 ¡cycles) ¡ P ¡value ¡ Age ¡(yrs) ¡ 33.8 ¡± ¡5.3 ¡ 33.8 ¡± ¡4.2 ¡ 34.5 ¡± ¡5.0 ¡ NS ¡ Antral ¡follicle ¡count ¡ ¡ 13 ¡(9-­‑19) ¡ 11 ¡(5.5-­‑21) ¡ 12.5 ¡(7-­‑17) ¡ NS ¡ Days ¡of ¡ovarian ¡ s$mula$on ¡ 9 ¡(8-­‑10) ¡ 11 ¡(10-­‑11.5) ¡ 11 ¡(10-­‑12) ¡ <0.001 ¡ Follicles ¡≥ ¡13 ¡mm ¡ 12 ¡(6-­‑17) ¡ 13 ¡(7.8-­‑17.8) ¡ 13 ¡(9-­‑19) ¡ NS ¡ Oocytes ¡retrieved ¡ 15 ¡(9-­‑23) ¡ 14 ¡(8.8-­‑25) ¡ 15.5 ¡(9-­‑25) ¡ NS ¡ Mature ¡oocytes ¡ (MII) ¡retrieved ¡ 11 ¡(6-­‑16) ¡ 9 ¡(5-­‑16.3) ¡ 11 ¡(5-­‑18) ¡ NS ¡ Data ¡are ¡presented ¡as ¡mean ¡± ¡SD ¡or ¡median ¡(interquar$le ¡range ¡25%-­‑75%). ¡

Random ¡Start ¡Ovarian ¡S$mula$on ¡ ¡

Cakmak ¡et ¡al. ¡Fer$l ¡Steril ¡2013 ¡

Oocyte ¡Competence ¡

Conven$onal ¡ Start ¡ (n=88; ¡ ¡ 103 ¡cycles) ¡ Late ¡Follicular ¡ Phase ¡Start ¡ (n=29; ¡ ¡ 31 ¡cycles) ¡ Luteal ¡ Phase ¡Start ¡ (n=39; ¡ ¡42 ¡cycles) ¡ P ¡value ¡ Fer$liza$on ¡rate ¡ amer ¡ICSI ¡(2PN/MII) ¡ 0.83 ¡(0.69-­‑0.91) ¡ 0.80 ¡(0.76-­‑0.95) ¡ 0.86 ¡(0.77-­‑0.96) ¡ NS ¡ Data ¡are ¡presented ¡as ¡median ¡(interquar$le ¡range ¡25%-­‑75%). ¡

• Not ¡enough ¡embryo ¡transfers ¡in ¡random ¡start ¡group ¡to ¡compare ¡ ¡

pregnancy ¡outcomes. ¡ ¡

Cakmak ¡et ¡al. ¡Fer$l ¡Steril ¡2013 ¡

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Ovarian ¡protec$on ¡against ¡radiotherapy ¡

• Ovarian ¡shielding ¡
• Ovarian ¡transposi;on ¡prior ¡to ¡local ¡radiotherapy: ¡

– reduces ¡dose ¡to ¡5-­‑15% ¡ – can ¡be ¡done ¡with ¡laparoscopy ¡ – success ¡rate ¡(preserva;on ¡of ¡short-­‑term ¡menstrual ¡ func;on) ¡is ¡~ ¡50%. ¡(Scaner ¡radia;on ¡and ¡altera;on ¡of ¡

• varian ¡blood ¡supply-­‑failures). ¡ ¡

– If ¡IVF ¡is ¡needed ¡aXer ¡ovarian ¡transposi;on, ¡however, ¡the ¡

• ocyte ¡retrieval ¡becomes ¡more ¡challenging. ¡ ¡

Tulandi ¡et ¡al. ¡Fer$l ¡Steril ¡2004 ¡ Ovariopexy: in the case of craniospinal irradiation, the ovary is fixed as far as possible from the midline.

Jadoul P et al. Hum. Reprod. Update 2010;16:617-630

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Post-operative identification of a transposed right ovary before radiotherapy using (A) radiography and (B) computed tomography.

Jadoul P et al. Hum. Reprod. Update 2010;16:617-630

Ovarian ¡$ssue ¡cryopreserva$on ¡

• Ovarian ¡;ssue ¡is ¡removed ¡

laparoscopically ¡and ¡frozen. ¡

• A ¡huge ¡pool ¡of ¡oocytes ¡
• No ¡requirement ¡for ¡partner ¡
• r ¡sperm ¡donor ¡
• Op;on ¡for ¡prepubertal ¡girls ¡
• Avoids ¡ovarian ¡s;mula;on ¡

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Cortical ovarian biopsy from a 12-year-old girl.

Jadoul P et al. Hum. Reprod. Update 2010;16:617-630

Orthotopic ¡transplanta$on ¡

Resumption of Cycles Spontaneous Conception

Meirow D. N Engl J Med. 2005

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Heterotopic ¡transplanta$on ¡

Growing follicle

Oktay K et al. Fertil Steril. 2003

Ovarian ¡transplants ¡

• 14 ¡live ¡births ¡(All ¡orthotopic ¡transplant) ¡
• 1 ¡case: ¡Induc;on ¡of ¡puberty ¡

– 30 ¡transplants??? ¡(repor;ng ¡bias) ¡

• Challenges/Limita;ons ¡

– Risk ¡for ¡cancer ¡recurrences ¡ – Short ¡life ¡(3-­‑5 ¡yrs) ¡

• ischemia ¡

– General ¡anesthesia ¡

Donnez ¡et ¡al ¡2004 ¡and ¡2010 ¡ Meirow ¡et ¡al. ¡2005 ¡ Demeestere ¡et ¡al. ¡2007 ¡ Silber ¡et ¡al. ¡2008 ¡ Sanchez ¡et ¡al. ¡2009 ¡

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GnRH ¡agonist ¡co-­‑treatment ¡with ¡chemotherapy ¡ ¡

• Belief ¡that ¡pre-­‑pubertal ¡girls ¡are ¡more ¡resistant ¡to ¡

gonadotoxic ¡cancer ¡treatment ¡

• Protec;ve ¡effect ¡of ¡GnRH ¡agonist ¡in ¡Rhesus ¡monkeys ¡

– Primordial ¡follicle ¡loss ¡aXer ¡cyclophosphamide ¡tx ¡

• 65% ¡vs ¡29% ¡

¡

• Protec;ve ¡effect ¡of ¡GnRH ¡agonist ¡in ¡case ¡series ¡

(compared ¡with ¡historic ¡controls) ¡

Ataya ¡et ¡al. ¡Biol ¡Reprod ¡1995 ¡ Castelo-­‑Branco ¡et ¡al. ¡Fer;l ¡Steril ¡2007 ¡ Blumenfeld ¡et ¡al. ¡Hum ¡Reprod ¡Update ¡2008 ¡

Prospec$ve ¡Randomized ¡Trials ¡

n ¡ Cancer ¡ Follow ¡up ¡ (mo) ¡ POF ¡Rate ¡ CT ¡ POF ¡Rate ¡ CT ¡+ ¡ GnRHa ¡ Badawy ¡ 78 ¡ Breast ¡ 8 ¡ 67% ¡ 11% ¡ Sverrisdopr ¡ 123 ¡ Breast ¡ 36 ¡ 90% ¡ 64% ¡ Del ¡Mastro ¡ ¡ 281 ¡ Breast ¡ 12 ¡ 26% ¡ 9% ¡ Song ¡ 183 ¡ Breast ¡ 12 ¡ 59% ¡ 40% ¡ Gerber ¡ 56 ¡ Breast ¡ 24 ¡ 43% ¡ 30% ¡ Munster ¡ 47 ¡ Breast ¡ 24 ¡ 10% ¡ 12% ¡ Elgindy ¡ 100 ¡ Breast ¡ 12 ¡ 20% ¡ 20% ¡ Moore ¡ ¡ 135 ¡ Breast ¡ 24 ¡ 22% ¡ 8% ¡ Demeestere ¡ 84 ¡ Lymphoma ¡ 12 ¡ 19% ¡ 20% ¡

Age, ¡follow ¡up, ¡CT ¡regimen, ¡defini$on ¡of ¡POF ¡– ¡resump$on ¡of ¡menses ¡

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GnRH ¡agonist ¡co-­‑treatment ¡ ¡ 4 ¡Meta-­‑analyses ¡ Benefit ¡ 2 ¡ No ¡effect ¡ 2 ¡ Harm ¡ 0 ¡

Rate ¡of ¡resump$on ¡of ¡spontaneous ¡menses ¡ Data ¡regarding ¡to ¡spontaneous ¡pregnancy ¡is ¡ missing ¡

Why ¡counseling ¡is ¡important? ¡

• Visi;ng ¡a ¡fer;lity ¡specialist ¡and ¡preserving ¡fer;lity ¡

were ¡associated ¡with ¡improvements ¡in ¡overall ¡ sa$sfac$on ¡with ¡life ¡aXer ¡cancer ¡treatment. ¡ ¡

• Counseling ¡by ¡a ¡fer;lity ¡specialist ¡about ¡reproduc;ve ¡

loss ¡before ¡treatment ¡reduces ¡long-­‑term ¡regret ¡ about ¡having ¡or ¡not ¡having ¡preserved ¡fer;lity. ¡ ¡

Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Cancer ¡2012 ¡

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Barriers ¡to ¡fer$lity ¡preserva$on ¡

• Only ¡35-­‑50 ¡% ¡of ¡women ¡could ¡recall ¡a ¡discussion ¡on ¡

reproduc;ve ¡health ¡risks ¡or ¡fer;lity ¡preserva;on ¡ ever ¡taking ¡place. ¡ ¡

• A ¡reproduc;ve ¡specialist ¡sees ¡only ¡2–5 ¡% ¡of ¡women ¡

before ¡they ¡undergo ¡treatment. ¡

Letourneau ¡JM ¡et ¡al. ¡Nat ¡Rev ¡Clin ¡Oncol. ¡2011. ¡ Quinn ¡GP ¡et ¡al. ¡J ¡Clin ¡Oncol. ¡2009. ¡

Barriers ¡to ¡fer$lity ¡preserva$on ¡

– high ¡financial ¡costs ¡ ¡ – not ¡able ¡to ¡integrate ¡care ¡with ¡a ¡fer;lity ¡specialist ¡ – urgency ¡to ¡start ¡treatment. ¡ – inadequate ¡counseling ¡by ¡oncologist ¡due ¡to ¡

• lack ¡knowledge ¡of ¡fer;lity ¡preserva;on ¡op;ons ¡
• have ¡insufficient ¡;me ¡to ¡discuss ¡ ¡
• believe ¡that ¡pa;ents ¡cannot ¡delay ¡treatment ¡
• assume ¡that ¡if ¡pa;ents ¡did ¡not ¡raise ¡the ¡issue ¡

themselves ¡they ¡were ¡not ¡interested. ¡

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• A. ¡K. ¡
• 34 ¡yo ¡G0, ¡single, ¡with ¡ER ¡(-­‑) ¡PR ¡(-­‑) ¡breast ¡

cancer, ¡had ¡lumpectomy ¡and ¡axillary ¡lymph ¡ node ¡dissec;on ¡found ¡to ¡have ¡(+) ¡LN. ¡

• Had ¡egg ¡freezing ¡cycle ¡(random ¡start) ¡and ¡20 ¡

mature ¡eggs ¡were ¡frozen ¡ ¡

• Started ¡GnRH ¡agonist ¡treatment ¡before ¡
• chemotherapy. ¡ ¡ ¡

Thank ¡You ¡

• Mitchell ¡Rosen, ¡MD ¡
• Marcelle ¡Cedars, ¡MD ¡
• Evelyn ¡Mok-­‑Lin, ¡MD ¡
• Cathy ¡Chin, ¡RN ¡
• Elizabeth ¡Gomes, ¡RN ¡
• Audra ¡Katz, ¡RN ¡
• Eve ¡Harris, ¡Pa;ent ¡Navigator ¡