Evolution 02-715 Advanced Topics in Computa8onal Genomics - PowerPoint PPT Presentation

Evolution 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Ascertainment Bias • SNP ¡discovery ¡phase ¡ – Assume ¡SNPs ¡have ¡been ¡ascertained ¡in ¡an ¡alignment ¡of ¡different ¡ sequences ¡of ¡fixed ¡depth ¡d ¡ – The ¡final ¡sample ¡size ¡n ¡ – Ascertainment ¡condi8on: ¡the ¡locus ¡was ¡variable ¡in ¡the ¡ascertainment ¡ sample ¡

Correcting for Ascertainment Bias • Likelihood ¡for ¡allele ¡frequencies ¡aMer ¡condi8oning ¡on ¡ ascertainment ¡(i.e., ¡unobserved ¡true ¡allele ¡frequencies) ¡

Various Extensions • Varia8on ¡in ¡d ¡ – Informa8on ¡about ¡d ¡is ¡not ¡known, ¡but ¡we ¡know ¡the ¡distribu8on ¡of ¡d ¡ among ¡loci ¡ • Allele ¡frequencies ¡in ¡the ¡ascertainment ¡sample ¡is ¡unknown ¡ – The ¡ascertainment ¡sample ¡may ¡not ¡have ¡been ¡included ¡in ¡the ¡final ¡ typed ¡sample. ¡ – Ascertainment ¡condi8on: ¡the ¡variability ¡in ¡the ¡ascertainment ¡sample ¡ and ¡variability ¡in ¡the ¡typed ¡sample. ¡

Correcting for Ascertainment Bias (Nielson et al., 2004) • Illustra8on ¡through ¡simula8on ¡study ¡(20 ¡genes, ¡10,000 ¡SNPs, ¡ 5 ¡genes ¡for ¡ascertainment) ¡

Ascertainment Bias from HapMap Analysis

Cross-species Sequence Analysis • Func8onal ¡regions ¡of ¡genomes ¡are ¡conserved ¡across ¡species ¡ • Cross-­‑species ¡sequence ¡conserva8on ¡is ¡believed ¡to ¡occur ¡ because ¡of ¡nega8ve ¡(purifying) ¡selec8on ¡ • About ¡5% ¡or ¡more ¡of ¡bases ¡in ¡mammalian ¡genomes ¡are ¡under ¡ purifying ¡selec8on ¡ • Protein ¡coding ¡genes ¡account ¡for ¡1.5% ¡of ¡the ¡regions ¡under ¡ purifying ¡selec8on ¡

Phylo-HMM • Parse ¡aligned ¡sequences ¡into ¡two ¡classes ¡ – Conserved ¡vs. ¡nonconserved ¡ • Maximum ¡likelihood ¡es8ma8on ¡of ¡parameters ¡of ¡Phylo-­‑HMM ¡

Phylo-HMM • μ, ¡ν: ¡transi8on ¡ probabili8es ¡ • States ¡ – c: ¡conserved ¡region ¡ – n: ¡non-­‑conserved ¡region ¡ • ψ n , ¡ψ c : ¡emission ¡ probabili8es ¡as ¡a ¡tree ¡ ¡ ¡

Phylo-HMM • ψ n , ¡ψ c : ¡emission ¡ probabili8es ¡as ¡a ¡ phylogene8c ¡model ¡ – Iden8cal ¡phylogene8c ¡ model ¡structure ¡for ¡two ¡ states ¡ – ¡ρ: ¡scaling ¡factor ¡for ¡ branch ¡length ¡0≤ρ≤1 ¡ • Average ¡subs8tu8on ¡rate ¡

Datasets • Vertebrate ¡species ¡ – Human, ¡mouse, ¡rat, ¡chicken, ¡fugu ¡rubripes ¡ – Alignment ¡with ¡human ¡as ¡reference ¡sequence ¡ • Insect ¡species ¡ – Three ¡species ¡of ¡Drosophila ¡and ¡Anopheles ¡gambiae ¡ – Alignment ¡with ¡D. ¡melanogaster ¡as ¡reference ¡sequence ¡ • Two ¡species ¡of ¡Caenorhabdi8s ¡ ¡ – Alignment ¡with ¡C. ¡elegans ¡as ¡reference ¡sequence ¡ • Seven ¡species ¡of ¡saccharomyces ¡ – Alignment ¡with ¡S. ¡cerevisiae ¡as ¡reference ¡sequence ¡

Phylogenetic Models: Assumed Topologies and Estimated Branch Lengths

Estimated Conserved Elements • More ¡complex ¡organisms ¡have ¡more ¡conserved ¡regions ¡ outside ¡of ¡coding ¡regions ¡ Worm ¡ Vertebrate ¡ Insect ¡ Yeast ¡

Conservation Around GRIA2 in Human

Extreme Conservation • Extreme ¡conserva8on ¡at ¡the ¡3’ ¡end ¡of ¡the ¡ ELAVL4 ¡gene ¡

Key Observations • Conserved ¡regions ¡ – 3%-­‑8% ¡of ¡the ¡human ¡genome ¡conserved ¡in ¡vertebrates ¡and ¡other ¡ mammals ¡ – 37-­‑53% ¡in ¡D. ¡melanogaster ¡ – 18-­‑37% ¡in ¡C. ¡elegans ¡ – 47-­‑68% ¡in ¡S. ¡cerevisiae ¡ • Highly ¡conserved ¡regions ¡(HCE) ¡ – 42% ¡of ¡HCEs ¡overlap ¡with ¡exons ¡in ¡vertebrate ¡genomes ¡ – >93% ¡for ¡insects, ¡worms, ¡yeasts ¡ • Extreme ¡conserva8ons ¡in ¡3’ ¡UTRs ¡ – Post-­‑transrip8onal ¡regula8on? ¡ • HCEs ¡in ¡intron ¡regions ¡ – Enriched ¡for ¡RNA ¡secondary ¡structure: ¡encoding ¡func8onal ¡RNAs? ¡

Phylogenetics vs. Population Genetics • Phylogene8cs ¡ – Assumes ¡a ¡single ¡correct ¡species ¡phylogeny ¡that ¡holds ¡across ¡genomes ¡ – Ignores ¡varia8ons ¡among ¡individuals ¡of ¡the ¡same ¡species ¡or ¡assumes ¡a ¡ negligible ¡variability ¡within ¡species ¡ – Reduces ¡the ¡en8re ¡popula8on ¡of ¡a ¡species ¡into ¡a ¡single ¡individual ¡ • Popula8on ¡gene8cs ¡ – Usually ¡concerned ¡with ¡within-­‑species ¡varia8on ¡in ¡genomes ¡ – Individuals ¡within ¡a ¡species ¡are ¡related ¡by ¡genealogies ¡ Siepel, ¡A. ¡Genome ¡Res. ¡19(11):1929-­‑41. ¡2009. ¡ Phylogenomics ¡of ¡primates ¡and ¡their ¡ancestral ¡popula8ons. ¡

Population-aware Phylogenetics • Primate ¡species ¡ – Divergence ¡8me ¡is ¡short ¡rela8ve ¡to ¡ancestral ¡popula8on ¡sizes ¡ – Phylogene8cs ¡assump8ons ¡do ¡not ¡hold ¡ – Non-­‑negligible ¡popula8on ¡gene8c ¡effects ¡ • Interspecies ¡comparison, ¡taking ¡into ¡account ¡selec8ve ¡forces ¡ within ¡species, ¡ancestral ¡popula8ons, ¡modes ¡of ¡specia8on ¡

Phylogeny of Primates Siepel, ¡A. ¡Genome ¡Res. ¡19(11):1929-­‑41. ¡2009. ¡ Phylogenomics ¡of ¡primates ¡and ¡their ¡ancestral ¡popula8ons. ¡

Darwin’s Phylogeny

Genealogies in Wright-Fisher Model

Population Genetic Interpretation of Speciation • T: ¡coalescent ¡8me ¡ • τ: ¡specia8on ¡8me ¡ ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation • τ>>N e : ¡ ¡ – Divergence ¡between ¡ individual ¡chromosomes ¡ as ¡an ¡es8mate ¡of ¡ specia8on ¡8me ¡ – the ¡phylogene8cs ¡ assump8on ¡holds ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation • τ<<N e : ¡ ¡ – Coalescent ¡8me ¡ dominates ¡ – Equivalent ¡to ¡the ¡ coalescent ¡in ¡popula8on ¡ gene8cs ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation • τ~N e : ¡ ¡ – Both ¡ancestral ¡ popula8on ¡dynamics ¡and ¡ interspecies ¡divergence ¡ must ¡be ¡considered ¡ – Popula8on-­‑aware ¡ phylogene8cs ¡

Three-Species Phylogeny Three ¡species ¡X, ¡Y, ¡and ¡Z ¡with ¡ • specia8on ¡8me ¡and ¡coalescent ¡8me ¡ – X: ¡human ¡ Y: ¡chimpanzee ¡ – Z: ¡gorilla ¡ – Black ¡phylogeny: ¡discordance ¡with ¡ • the ¡phylogeny ¡among ¡the ¡three ¡ species ¡ Gray ¡phylogeny: ¡concordant ¡with ¡the ¡ • phylogeny ¡among ¡the ¡three ¡species ¡ • ILS: ¡incomplete ¡lineage ¡sor8ng ¡with ¡ deep ¡coalescent ¡

Three-Species Phylogeny • When ¡N xy , ¡N xyz ¡are ¡ small, ¡τ xy ¡and ¡τ xyz ¡ approximate ¡the ¡ divergence ¡8me ¡well ¡ • Otherwise, ¡the ¡ coalescent ¡8me ¡T xy , ¡T xyz ¡ need ¡to ¡be ¡taken ¡into ¡ account ¡

Ancestral Recombination Graph for Three Individuals Phylogene8c ¡ Ancestral ¡Recombina8on ¡ Ancestral ¡Recombina8on ¡ Graph ¡ Graph ¡

Coal-HMM (Hobolth et al., 2009) • Four ¡states ¡ corresponding ¡to ¡ different ¡ phylogenies ¡with ¡ ILS ¡ • Transi8ons ¡to ¡ other ¡states ¡ correspond ¡to ¡ recombina8ons ¡

Coal-HMM • HC1 ¡state ¡(with ¡no ¡ILS) ¡explains ¡only ¡~50% ¡of ¡sites ¡ • Remaining ¡states ¡explain ¡the ¡other ¡50% ¡propor8oned ¡roughly ¡ equally ¡

What if We Ignore Incomplete Lineage Sorting • Aligned ¡human ¡(Hom), ¡chimpanzee ¡(Pan), ¡gorilla ¡(Gor), ¡ orangutan ¡(Pon) ¡sequences ¡ • Two ¡different ¡es8mated ¡lineages ¡ • Without ¡considera8on ¡of ¡ILS, ¡subs8tu8on ¡rates ¡are ¡ overes8mated ¡