Evolution 02-715 Advanced Topics in Computa8onal Genomics - - PowerPoint PPT Presentation

Evolution

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Ascertainment Bias

• SNP ¡discovery ¡phase ¡

– Assume ¡SNPs ¡have ¡been ¡ascertained ¡in ¡an ¡alignment ¡of ¡different ¡ sequences ¡of ¡fixed ¡depth ¡d ¡ – The ¡final ¡sample ¡size ¡n ¡ – Ascertainment ¡condi8on: ¡the ¡locus ¡was ¡variable ¡in ¡the ¡ascertainment ¡ sample ¡

Correcting for Ascertainment Bias

• Likelihood ¡for ¡allele ¡frequencies ¡aMer ¡condi8oning ¡on ¡

ascertainment ¡(i.e., ¡unobserved ¡true ¡allele ¡frequencies) ¡

Various Extensions

• Varia8on ¡in ¡d ¡

– Informa8on ¡about ¡d ¡is ¡not ¡known, ¡but ¡we ¡know ¡the ¡distribu8on ¡of ¡d ¡ among ¡loci ¡

• Allele ¡frequencies ¡in ¡the ¡ascertainment ¡sample ¡is ¡unknown ¡

– The ¡ascertainment ¡sample ¡may ¡not ¡have ¡been ¡included ¡in ¡the ¡final ¡ typed ¡sample. ¡ – Ascertainment ¡condi8on: ¡the ¡variability ¡in ¡the ¡ascertainment ¡sample ¡ and ¡variability ¡in ¡the ¡typed ¡sample. ¡

Correcting for Ascertainment Bias

(Nielson et al., 2004)

• Illustra8on ¡through ¡simula8on ¡study ¡(20 ¡genes, ¡10,000 ¡SNPs, ¡

5 ¡genes ¡for ¡ascertainment) ¡

Ascertainment Bias from HapMap Analysis

Cross-species Sequence Analysis

• Func8onal ¡regions ¡of ¡genomes ¡are ¡conserved ¡across ¡species ¡
• Cross-­‑species ¡sequence ¡conserva8on ¡is ¡believed ¡to ¡occur ¡

because ¡of ¡nega8ve ¡(purifying) ¡selec8on ¡

• About ¡5% ¡or ¡more ¡of ¡bases ¡in ¡mammalian ¡genomes ¡are ¡under ¡

purifying ¡selec8on ¡

• Protein ¡coding ¡genes ¡account ¡for ¡1.5% ¡of ¡the ¡regions ¡under ¡

purifying ¡selec8on ¡

Phylo-HMM

• Parse ¡aligned ¡sequences ¡into ¡two ¡classes ¡

– Conserved ¡vs. ¡nonconserved ¡

• Maximum ¡likelihood ¡es8ma8on ¡of ¡parameters ¡of ¡Phylo-­‑HMM ¡

Phylo-HMM

• μ, ¡ν: ¡transi8on ¡

probabili8es ¡

• States ¡

– c: ¡conserved ¡region ¡ – n: ¡non-­‑conserved ¡region ¡

• ψn, ¡ψc: ¡emission ¡

probabili8es ¡as ¡a ¡tree ¡ ¡ ¡

Phylo-HMM

• ψn, ¡ψc: ¡emission ¡

probabili8es ¡as ¡a ¡ phylogene8c ¡model ¡

– Iden8cal ¡phylogene8c ¡ model ¡structure ¡for ¡two ¡ states ¡ – ¡ρ: ¡scaling ¡factor ¡for ¡ branch ¡length ¡0≤ρ≤1 ¡

• Average ¡subs8tu8on ¡rate ¡

Datasets

• Vertebrate ¡species ¡

– Human, ¡mouse, ¡rat, ¡chicken, ¡fugu ¡rubripes ¡ – Alignment ¡with ¡human ¡as ¡reference ¡sequence ¡

• Insect ¡species ¡

– Three ¡species ¡of ¡Drosophila ¡and ¡Anopheles ¡gambiae ¡ – Alignment ¡with ¡D. ¡melanogaster ¡as ¡reference ¡sequence ¡

• Two ¡species ¡of ¡Caenorhabdi8s ¡ ¡

– Alignment ¡with ¡C. ¡elegans ¡as ¡reference ¡sequence ¡

• Seven ¡species ¡of ¡saccharomyces ¡

– Alignment ¡with ¡S. ¡cerevisiae ¡as ¡reference ¡sequence ¡

Phylogenetic Models: Assumed Topologies and Estimated Branch Lengths

Estimated Conserved Elements

• More ¡complex ¡organisms ¡have ¡more ¡conserved ¡regions ¡
• utside ¡of ¡coding ¡regions ¡

Vertebrate ¡ Insect ¡ Worm ¡ Yeast ¡

Conservation Around GRIA2 in Human

Extreme Conservation

• Extreme ¡conserva8on ¡at ¡the ¡3’ ¡end ¡of ¡the ¡ELAVL4 ¡gene ¡

Key Observations

• Conserved ¡regions ¡

– 3%-­‑8% ¡of ¡the ¡human ¡genome ¡conserved ¡in ¡vertebrates ¡and ¡other ¡ mammals ¡ – 37-­‑53% ¡in ¡D. ¡melanogaster ¡ – 18-­‑37% ¡in ¡C. ¡elegans ¡ – 47-­‑68% ¡in ¡S. ¡cerevisiae ¡

• Highly ¡conserved ¡regions ¡(HCE) ¡

– 42% ¡of ¡HCEs ¡overlap ¡with ¡exons ¡in ¡vertebrate ¡genomes ¡ – >93% ¡for ¡insects, ¡worms, ¡yeasts ¡

• Extreme ¡conserva8ons ¡in ¡3’ ¡UTRs ¡

– Post-­‑transrip8onal ¡regula8on? ¡

• HCEs ¡in ¡intron ¡regions ¡

– Enriched ¡for ¡RNA ¡secondary ¡structure: ¡encoding ¡func8onal ¡RNAs? ¡

Phylogenetics vs. Population Genetics

• Phylogene8cs ¡

– Assumes ¡a ¡single ¡correct ¡species ¡phylogeny ¡that ¡holds ¡across ¡genomes ¡ – Ignores ¡varia8ons ¡among ¡individuals ¡of ¡the ¡same ¡species ¡or ¡assumes ¡a ¡ negligible ¡variability ¡within ¡species ¡ – Reduces ¡the ¡en8re ¡popula8on ¡of ¡a ¡species ¡into ¡a ¡single ¡individual ¡

• Popula8on ¡gene8cs ¡

– Usually ¡concerned ¡with ¡within-­‑species ¡varia8on ¡in ¡genomes ¡ – Individuals ¡within ¡a ¡species ¡are ¡related ¡by ¡genealogies ¡

Siepel, ¡A. ¡Genome ¡Res. ¡19(11):1929-­‑41. ¡2009. ¡ Phylogenomics ¡of ¡primates ¡and ¡their ¡ancestral ¡popula8ons. ¡

Population-aware Phylogenetics

• Primate ¡species ¡

– Divergence ¡8me ¡is ¡short ¡rela8ve ¡to ¡ancestral ¡popula8on ¡sizes ¡ – Phylogene8cs ¡assump8ons ¡do ¡not ¡hold ¡ – Non-­‑negligible ¡popula8on ¡gene8c ¡effects ¡

• Interspecies ¡comparison, ¡taking ¡into ¡account ¡selec8ve ¡forces ¡

within ¡species, ¡ancestral ¡popula8ons, ¡modes ¡of ¡specia8on ¡

Phylogeny of Primates

Siepel, ¡A. ¡Genome ¡Res. ¡19(11):1929-­‑41. ¡2009. ¡ Phylogenomics ¡of ¡primates ¡and ¡their ¡ancestral ¡popula8ons. ¡

Darwin’s Phylogeny

Genealogies in Wright-Fisher Model

Population Genetic Interpretation of Speciation

• T: ¡coalescent ¡8me ¡
• τ: ¡specia8on ¡8me ¡ ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation

• τ>>Ne: ¡ ¡

– Divergence ¡between ¡ individual ¡chromosomes ¡ as ¡an ¡es8mate ¡of ¡ specia8on ¡8me ¡ – the ¡phylogene8cs ¡ assump8on ¡holds ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation

• τ<<Ne: ¡ ¡

– Coalescent ¡8me ¡ dominates ¡ – Equivalent ¡to ¡the ¡ coalescent ¡in ¡popula8on ¡ gene8cs ¡

Population Genetic Interpretation of Speciation

• τ~Ne: ¡ ¡

– Both ¡ancestral ¡ popula8on ¡dynamics ¡and ¡ interspecies ¡divergence ¡ must ¡be ¡considered ¡ – Popula8on-­‑aware ¡ phylogene8cs ¡

Three-Species Phylogeny

• Three ¡species ¡X, ¡Y, ¡and ¡Z ¡with ¡

specia8on ¡8me ¡and ¡coalescent ¡8me ¡

– X: ¡human ¡ – Y: ¡chimpanzee ¡ – Z: ¡gorilla ¡

• Black ¡phylogeny: ¡discordance ¡with ¡

the ¡phylogeny ¡among ¡the ¡three ¡ species ¡

• Gray ¡phylogeny: ¡concordant ¡with ¡the ¡

phylogeny ¡among ¡the ¡three ¡species ¡

• ILS: ¡incomplete ¡lineage ¡sor8ng ¡with ¡

deep ¡coalescent ¡

Three-Species Phylogeny

• When ¡Nxy, ¡Nxyz ¡are ¡

small, ¡τxy ¡and ¡τxyz ¡ approximate ¡the ¡ divergence ¡8me ¡well ¡

• Otherwise, ¡the ¡

coalescent ¡8me ¡Txy, ¡Txyz ¡ need ¡to ¡be ¡taken ¡into ¡ account ¡

Ancestral Recombination Graph for Three Individuals

Ancestral ¡Recombina8on ¡ Graph ¡ Phylogene8c ¡ Ancestral ¡Recombina8on ¡ Graph ¡

Coal-HMM (Hobolth et al., 2009)

• Four ¡states ¡

corresponding ¡to ¡ different ¡ phylogenies ¡with ¡ ILS ¡

• Transi8ons ¡to ¡
• ther ¡states ¡

correspond ¡to ¡ recombina8ons ¡

Coal-HMM

• HC1 ¡state ¡(with ¡no ¡ILS) ¡explains ¡only ¡~50% ¡of ¡sites ¡
• Remaining ¡states ¡explain ¡the ¡other ¡50% ¡propor8oned ¡roughly ¡

equally ¡

What if We Ignore Incomplete Lineage Sorting

• Aligned ¡human ¡(Hom), ¡chimpanzee ¡(Pan), ¡gorilla ¡(Gor), ¡
• rangutan ¡(Pon) ¡sequences ¡
• Two ¡different ¡es8mated ¡lineages ¡
• Without ¡considera8on ¡of ¡ILS, ¡subs8tu8on ¡rates ¡are ¡
• veres8mated ¡