Evalua&on and Management of Mercury Toxicity with Case - - PowerPoint PPT Presentation

Evalua&on ¡and ¡Management ¡of ¡Mercury ¡ Toxicity ¡with ¡Case ¡Illustra&ons ¡ ¡

Aaron ¡Thompson ¡MD, ¡MPH, ¡FRCPC ¡(Occ ¡Med) ¡ Assistant ¡Professor, ¡Faculty ¡of ¡Medicine ¡& ¡Dalla ¡Lana ¡School ¡of ¡Public ¡Health, ¡University ¡of ¡Toronto ¡ ¡ ¡ Director, ¡OccupaFonal ¡Medicine ¡ ¡Residency, ¡University ¡of ¡Toronto ¡

• Dept. ¡of ¡OccupaFonal ¡& ¡Environmental ¡Health ¡, ¡St. ¡Michael’s ¡Hospital ¡

OEMAC ¡2015 ¡

DeclaraFon ¡

• Faculty: ¡Aaron ¡Thompson ¡
• RelaFonships ¡with ¡commercial ¡interests: ¡
• Grants/Research ¡Support: ¡None ¡ ¡
• Speakers ¡Bureau/Honoraria: ¡None ¡
• ConsulFng ¡Fees: ¡None ¡
• Other: ¡ ¡
• Staff ¡Physician, ¡St. ¡Michael’s ¡Hospital, ¡Toronto, ¡Ontario ¡
• Assistant ¡Professor, ¡Department ¡of ¡Medicine ¡and ¡Dalla ¡Lana ¡

School ¡of ¡Public ¡Health, ¡University ¡of ¡Toronto ¡ ¡

• Employee ¡of ¡Workplace ¡Safety ¡and ¡ ¡Insurance ¡Board ¡(Ontario) ¡

¡ ¡

ObjecFves ¡

• DisFnguish ¡between ¡the ¡various ¡forms ¡of ¡mercury ¡and ¡how ¡

they ¡differ ¡in ¡terms ¡of ¡bioavailability ¡and ¡toxicity. ¡

• Describe ¡the ¡work-­‑up ¡and ¡management ¡of ¡paFents ¡presenFng

¡ for ¡evaluaFon ¡of ¡elevated ¡blood ¡or ¡urine ¡mercury ¡levels. ¡

• Appreciate ¡dose ¡response ¡relaFonships ¡for ¡mercury ¡by ¡type ¡

and ¡the ¡implicaFons ¡for ¡medical ¡management ¡vs ¡public ¡

• health. ¡

¡ ¡ ¡

Outline ¡

• Mercury ¡(Hg): ¡Forms, ¡ToxicokineFcs ¡and ¡

Toxicodynamics ¡

• Inorganic ¡Mercury ¡– ¡discussion ¡and ¡case ¡example ¡
• Methylmercury ¡– ¡discussion ¡and ¡case ¡examples ¡
• Public ¡Health ¡ImplicaFons ¡

Mercury ¡

Forms, ¡ToxicokineFcs ¡and ¡Toxicodynamics ¡

ToxicokineFcs ¡and ¡Toxicodynamics ¡

Adapted from Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury – current exposures and clinical manifestations. N. Engl. J. Med. 2003;349:1731-7.

Form ¡ ¡ Source(s) ¡ Route ¡of ¡ Exposure ¡ ¡ Target ¡ Organ(s) ¡ ¡ Signs/Symptoms ¡ Major ¡ Excretory ¡ Pathway ¡ ¡ Approximate ¡ Biological ¡Half-­‑ Life ¡ ¡ Elemental ¡ (Hg0) ¡ ¡ Occupa&onal ¡ ¡ Dental ¡ Amalgam ¡ Inhala&on ¡ (vapour) ¡ CNS, ¡ PNS, ¡ Kidney ¡ ¡ insomnia, ¡anxiety, ¡ tremor, ¡ peripheral ¡ neuropathy, ¡ nephropathy ¡ Urine ¡and ¡ Feces ¡ ¡ 60 ¡days ¡ ¡ Methyl ¡ ¡Hg ¡ ¡ Diet ¡(fish), ¡ most ¡notably ¡ large ¡ predatory ¡ fish ¡ Inges&on ¡ ¡ CNS ¡ perioral ¡paresthesia, ¡ ¡ constric&on ¡visual ¡ fields, ¡dysarthria, ¡ ¡ ataxia, ¡impaired ¡ hearing, ¡tremor ¡ Feces ¡ ¡ 40 ¡– ¡70 ¡days ¡ ¡ Ethyl ¡Hg ¡ Vaccine ¡ preserva&ve ¡ Parenteral ¡ n/a ¡ n/a ¡ Feces ¡ 7-­‑20 ¡days ¡ Inorganic ¡ Hg ¡Salts ¡ ¡ Topical ¡ an&sep&cs ¡, ¡ pigments ¡ Inges&on, ¡ dermal ¡ ¡ Gut, ¡ Kidney ¡ ¡ Nausea, ¡vomi&ng ¡ ¡ nephropathy ¡ Urine ¡and ¡ Feces ¡ ¡ 40 ¡days ¡ ¡

ToxicokineFcs ¡and ¡Toxicodynamics ¡

Adapted from Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury – current exposures and clinical manifestations. N. Engl. J. Med. 2003;349:1731-7.

Form ¡ ¡ Source(s) ¡ Route ¡of ¡ Exposure ¡ ¡ Target ¡ Organ(s) ¡ ¡ Signs/Symptoms ¡ Major ¡ Excretory ¡ Pathway ¡ ¡ Approximate ¡ Biological ¡Half-­‑ Life ¡ ¡ Elemental ¡ (Hg0) ¡ ¡ Occupa&onal ¡ ¡ Dental ¡ Amalgam ¡ Inhala&on ¡ (vapour) ¡ CNS, ¡ PNS, ¡ Kidney ¡ ¡ insomnia, ¡anxiety, ¡ tremor, ¡ peripheral ¡ neuropathy, ¡ nephropathy ¡ Urine ¡ 60 ¡days ¡ ¡ Methyl ¡ ¡Hg ¡ ¡ Diet ¡(fish), ¡ most ¡notably ¡ large ¡ predatory ¡ fish ¡ Inges&on ¡ ¡ CNS ¡ perioral ¡paresthesia, ¡ ¡ constric&on ¡visual ¡ fields, ¡dysarthria, ¡ ¡ ataxia, ¡impaired ¡ hearing, ¡tremor ¡ Feces ¡ ¡ 40 ¡– ¡70 ¡days ¡ ¡ Ethyl ¡Hg ¡ Vaccine ¡ preserva&ve ¡ Parenteral ¡ n/a ¡ n/a ¡ Feces ¡ 7-­‑20 ¡days ¡ Inorganic ¡ Hg ¡Salts ¡ ¡ Topical ¡ an&sep&cs ¡, ¡ pigments ¡ Inges&on, ¡ dermal ¡ ¡ Gut, ¡ Kidney ¡ ¡ Nausea, ¡vomi&ng ¡ ¡ nephropathy ¡ Urine ¡and ¡ Feces ¡ ¡ 40 ¡days ¡ ¡

Inorganic ¡Mercury ¡

Case ¡Example ¡and ¡Discussion ¡

Case ¡

• 59 ¡yr ¡old ¡dental ¡technician ¡
• Concerned ¡about ¡mercury ¡toxicity ¡because ¡of ¡
• ccupaFonal ¡exposure ¡during ¡amalgam ¡

preparaFon ¡

Case ¡

• Occ ¡Hx ¡

– ¡1979-­‑present: ¡Dental ¡Technician,4 ¡days/week ¡ – Prepares ¡amalgam ¡using ¡pure ¡elemental ¡Hg, ¡ handling ¡it ¡and ¡rolling ¡it ¡with ¡her ¡hands. ¡ – PPE ¡latex ¡gloves, ¡surgical ¡mask ¡ – Workplace ¡ ¡carpeted ¡ – Does ¡not ¡change ¡shoes ¡prior ¡to ¡leaving ¡workplace ¡

Case ¡

• AvocaFonal ¡Hx ¡

– Two family home with her husband and two daughters (none tested) – No accidental exp broken instrumentation – No nearby industry – No dental amalgams – No herbals/ayurvedics – Diet; fish/seafood consumption approx1/mo; salmon, tuna; generally no large predatory fish

Case ¡

• HPI ¡

– AsymptomaFc ¡

• ¡IO ¡Hg ¡ROS ¡-­‑ ¡Denied ¡any ¡tremor, ¡paresthesia, ¡erythism/

emoFonal ¡changes, ¡gingival ¡changes ¡or ¡history ¡of ¡renal ¡

• dysfuncFon. ¡ ¡
• meHG ¡ROS ¡-­‑ ¡Denied ¡ ¡perioral ¡paresthesia, ¡dysarthria, ¡

visual ¡field ¡changes, ¡ataxia. ¡

Case ¡

• P/E ¡

– BP ¡100/60, ¡HR ¡92 ¡reg ¡ – HEENT ¡– ¡N, ¡gingiva ¡N ¡ – CVS ¡N ¡ – Neuro ¡– ¡CN ¡II ¡to ¡XII ¡intact, ¡symmetric, ¡ ¡cerebellar ¡ normal, ¡tone ¡normal, ¡power ¡was ¡5/5 ¡MRC ¡C5 ¡to ¡ C8 ¡and ¡L4 ¡to ¡S1, ¡DTRs ¡present, ¡symmetric ¡UE/LE, ¡ sensaFon ¡normal ¡light ¡touch, ¡pin ¡prick, ¡C5 ¡to ¡C8 ¡ and ¡L4 ¡to ¡S1, ¡no ¡paresthesia ¡reported. ¡ ¡Tandem ¡ gait ¡no ¡ataxia, ¡Romberg ¡no ¡postural ¡sway ¡ ¡

Case ¡ ¡

Test ¡ Aug ¡30 ¡2013 ¡ Blood ¡Hg ¡(nmol/L) ¡ 64.7 ¡ Urine ¡Hg ¡(nmol/L) ¡ 99.8 ¡ Serum ¡Cr ¡(umol/L) ¡ 70 ¡ GFR ¡ ¡ml/min/1.73 ¡m2 ¡ ¡ 88 ¡ Urinalysis ¡ NegaFve ¡for ¡Protein ¡ Urine ¡B2 ¡Microglobulin ¡ 102 ¡ ¡(ref ¡< ¡300) ¡

IO ¡Hg ¡Dose ¡Response ¡

Level ¡(Urine) ¡ Effect ¡ Reference ¡ < ¡50 ¡nmol/L ¡ ¡ Background ¡levels ¡ ¡seen ¡in ¡the ¡general ¡populaFon ¡ Halbach ¡1998 ¡ ¡Kales ¡2002 ¡ < ¡100 ¡nmol/L ¡ Background ¡levels ¡as ¡seen ¡in ¡the ¡general ¡populaFon ¡ ¡ ¡ACGIH ¡2001 ¡ 175 ¡nmol/L ¡ LOEL ¡increase ¡urinary ¡NAG ¡has ¡been ¡reported ¡ ¡ ¡ACGIH ¡2001 ¡ Barregard ¡et ¡al. ¡1988 ¡ 250 ¡nmol/L ¡ ¡ ¡ No ¡convincing ¡evidence ¡for ¡clinically ¡significant ¡ adverse ¡effects. ¡ ¡Some ¡evidence ¡for ¡increased ¡ urinary ¡and ¡possibly ¡effects ¡on ¡colour ¡vision ¡ ¡ Clarkson ¡2007 ¡ ¡ 500 ¡nmol/L ¡ ¡ ¡ CNS ¡(postural ¡and ¡acceleraFon ¡tremor) ¡and ¡PNS ¡ (decreased ¡conducFon ¡velocity ¡on ¡nerve ¡conducFon ¡ studies) ¡dysfuncFon ¡documented ¡ ¡ ¡Clarkson ¡2007 ¡ Kales ¡2002 ¡ ATSDR ¡1992 ¡ 2500 ¡nmol/L ¡ ¡ ¡ Persistent ¡CNS ¡and ¡PNS ¡dysfuncFon ¡(25-­‑30 ¡yrs ¡later) ¡ including ¡decreased ¡coordinaFon, ¡tremor, ¡and ¡ decreased ¡sensaFon ¡when ¡compared ¡with ¡controls ¡ Albers ¡ ¡1988 ¡

* NAG = urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase

Biological ¡Exposure ¡Indices ¡

Jurisdic&on ¡ ¡ Biological ¡Exposure ¡Index ¡ ¡ Ontario ¡ ¡ ¡ AcFon ¡– ¡Urine ¡0.15-­‑0.20 ¡mg/gCr ¡(≈ ¡750-­‑1000 ¡nmol/L) ¡ Removal ¡– ¡Urine ¡> ¡ ¡0.20 ¡mg/g ¡Cr ¡(≈ ¡1000 ¡nmol/L) ¡ RTW ¡when ¡< ¡0.10 ¡mg/g ¡Cr ¡(≈ ¡500 ¡nmol/L) ¡ ¡ OSHA ¡ 0.15-­‑0.20 ¡mg/L ¡(≈ ¡1000 ¡nmol/L) ¡ ¡ ACGIH ¡ g ¡Hg ¡35 ¡ug/g ¡Cr ¡(175 ¡nmol/L) ¡ ¡

DenFsts ¡and ¡Hg ¡

• Horsted-­‑Bindslev ¡P. ¡Amalgam ¡toxicity-­‑-­‑environmental ¡and ¡
• ccupaFonal ¡hazards. ¡J.Dent. ¡2004 ¡Jul;32(5):359-­‑365U ¡

– Ave ¡urine ¡Hg ¡denFsts ¡1968 ¡was ¡40 ¡ug/L ¡(200 ¡nmol/L), ¡in ¡ 1985 ¡15 ¡ug/L ¡(75 ¡nmol/L), ¡1995 ¡5 ¡ug/L ¡(25 ¡nmol/L). ¡ ¡ – Decline ¡amributed ¡to ¡changes ¡in ¡amalgam ¡preparaFon ¡ techniques ¡(use ¡of ¡precapsulated ¡amalgam) ¡and ¡improved ¡ hygiene ¡(e.g. ¡removal ¡of ¡carpeFng ¡from ¡dental ¡offices). ¡I ¡

Case ¡– ¡wrap ¡up ¡

• 1. Reassurance ¡of ¡no ¡signs, ¡symptoms ¡or ¡laboratory ¡evidence ¡of

¡ mercury ¡toxicity. ¡

• 2. ¡No ¡indicaFon ¡for ¡chelaFon ¡therapy. ¡ ¡
• 3. ¡InsFtute ¡suggested ¡hygiene ¡measures: ¡

– Change ¡to ¡precapsulated ¡amalgam ¡alloy ¡if ¡possible ¡ – Remove ¡carpeFng ¡from ¡workplace ¡if ¡possible ¡ ¡ – If ¡cannot ¡remove ¡carpets; ¡change ¡shoes ¡before ¡leaving ¡ work ¡ – Use ¡spill ¡kit ¡to ¡clean ¡mercury ¡spills ¡and ¡avoid ¡vacuuming ¡ – Vigilant ¡irrigaFon ¡and ¡sucFon ¡when ¡performing ¡amalgam ¡ work ¡

• 4. Follow-­‑up ¡PRN. ¡ ¡

Methylmercury ¡

Case ¡Examples ¡and ¡Discussion ¡

0 ¡ 200 ¡ 400 ¡ 600 ¡ 800 ¡ 1000 ¡ 1200 ¡ 1400 ¡ Blood ¡Mercury ¡nmol/L ¡ Pa&ent ¡ID ¡

Mercury ¡Case ¡Series ¡2010-­‑2013 ¡

• A. ¡Thompson, ¡St. ¡Michael’s ¡Hospital ¡

Case ¡1 ¡

• 51 ¡year ¡old ¡business ¡man ¡(owner ¡of ¡autobody ¡repair ¡shop ¡but ¡
• ffice ¡work ¡only) ¡
• Referred ¡for ¡blood ¡Hg ¡1279 ¡nmol/l ¡
• Detailed ¡ROS ¡unremarkable ¡
• Exposure ¡History ¡

– No ¡IOHg ¡occ ¡or ¡non-­‑occ ¡ – MeHg ¡-­‑-­‑ ¡ ¡had ¡blood ¡Hg ¡checked ¡because ¡he ¡had ¡been ¡on ¡a ¡“fish ¡diet” ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡for ¡ ¡1 ¡yr ¡in ¡effort ¡to ¡lose ¡weight ¡(successful). ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡-­‑-­‑ ¡ ¡daily ¡fish ¡intake, ¡yellow ¡grouper ¡(2 ¡Fmes/day) ¡

¡ ¡ ¡ What ¡are ¡“normal” ¡Hg ¡levels? ¡ ¡

Distribution of blood Hg by reported frequency of fish consumption in 30 days, women aged 16-49 years, NHANES 1999-2010

MeHg ¡Dose-­‑Response ¡

• 1932 – 1968 Chisso Chemical Plant
• Mercury sulfate used as catalyst for production of acetaldehyde
• Methylmercury formed as side product of this reaction
• Estimated release; 81.3 tons total Hg, 14.6 tons meHg

Takizawa Y. Minimata Disease in Japan. Env Tox Human Health. Accessed at http://www.eolss.net/sample- chapters/c09/e4-12-02-05.pdf

Iraq ¡

• 1972 ¡-­‑ ¡Grain ¡treated ¡

with ¡meHg ¡fungicide ¡

Bakir ¡F, ¡Damluji ¡SF, ¡Amin-­‑Zaki ¡L, ¡Murtadha ¡M, ¡Khalidi ¡A, ¡al-­‑Rawi ¡NY, ¡et ¡al. ¡ ¡ Methylmercury ¡poisoning ¡in ¡Iraq. ¡Science ¡1973;181(96):230-­‑41. ¡

Methylmercury ¡Toxicity ¡Illustrated ¡by ¡ Minimata ¡Bay ¡and ¡Iraq ¡Examples ¡ ¡

• Adults ¡ ¡

– Paresthesia, ¡ataxia, ¡tremor, ¡dysarthria, ¡visual ¡impairment ¡ ¡ (visual ¡field ¡defects) ¡

• Children ¡auer ¡prenatal ¡exposure ¡

– Developmental ¡disorders ¡ – Central ¡and ¡peripheral ¡sensory ¡and ¡motor ¡defects, ¡seizure ¡ ¡

Clarkson ¡TW. ¡Environmental ¡contaminants ¡in ¡the ¡food ¡chain. ¡Am ¡J ¡ ¡Clin ¡Nutr ¡61(suppl):682S–686S ¡(1995). ¡ Figure: Concentration profile of total mercury in a sample of head hair and the onset of signs and symptoms of methylmercury poisoning in an Iraqi victim in the 1971-1972

• utbreak. Period of ingestion of the homemade bread contaminated with methylmercury

fungicide indicated by shaded area. Appearance of signs and symptoms did not take place until after a latent period of 1 mo after consumption.

Equivalent blood level (nmol/L) 30,000 20,000 10,000

Bakir ¡et ¡al. ¡Methylmercury ¡poisoning ¡in ¡Iraq. ¡Science ¡1973;181:230–241. ¡ Tsubaki ¡et ¡al. ¡Methylmercury ¡Poisoning ¡in ¡Minamata ¡and ¡Niigata, ¡Japan. ¡ Tokyo:Kodansha ¡Ltd, ¡1977;166. ¡

MeHg ¡Dose-­‑Response ¡

500 1,250 2,500 6,240 15,600

Equivalent blood level (nmol/L)

• WHO: ¡based ¡on ¡Japan ¡and ¡Iraq ¡data, ¡paraesthesia ¡most ¡sensiFve ¡

neurological ¡outcome; ¡5% ¡of ¡exposed ¡adults ¡expected ¡to ¡manifest ¡at ¡ blood ¡levels ¡200-­‑500 ¡μg/L ¡(1000 ¡-­‑2500 ¡nmol/L). ¡

• Canadian ¡study; ¡fish ¡consumers ¡hair ¡levels ¡> ¡30 ¡ppm ¡given ¡intensive ¡

neurological ¡examinaFons ¡without ¡detecFng ¡effects ¡due ¡to ¡mercury ¡

• Experience ¡to ¡date ¡in ¡adult ¡fish ¡consumers ¡is ¡that ¡extended ¡exposure ¡does ¡

not ¡increase ¡risk ¡of ¡poisoning ¡of ¡the ¡kind ¡seen ¡in ¡Iraq ¡or ¡Japan. ¡ConFnuous ¡ exposure ¡to ¡lower ¡levels ¡does ¡not ¡seem ¡to ¡be ¡a ¡concern; ¡it ¡is ¡peak ¡value ¡of ¡ mercury ¡that ¡appears ¡to ¡be ¡the ¡determinant ¡of ¡toxic ¡damage. ¡

MeHg ¡Dose-­‑Response ¡

Legrand et al. Methylmercury blood guidance values for Canada. Canadian Journal of Public Health 2010;101(1): 28-31. Wheatley et al. Methylmercury poisoning in Canadian Indians;the elusive diagnosis. Can. J. Neurol. Sci. 1979;6:417–422. Clarkson TW, Magos L. The toxicology of mercury and its chemical compounds. Crit Rev Toxicol 2006;36(8):609-62.

MeHg ¡Dose-­‑Response ¡

• 1022 ¡consecuFve ¡singleton ¡births, ¡prenatal ¡meHg ¡ ¡assessed ¡using ¡maternal ¡hair ¡[Hg] ¡ ¡
• Age ¡7 ¡, ¡917 ¡of ¡the ¡children ¡underwent ¡detailed ¡neurobehavioral ¡examinaFon. ¡ ¡
• Case ¡group ¡(n=112) ¡mothers ¡hair ¡Hg ¡10–20 ¡ug/g ¡matched ¡to ¡maternal ¡hair ¡< ¡3 ¡ug/g ¡
• Matched ¡on ¡age, ¡sex, ¡Fme ¡of ¡examinaFon, ¡mother’s ¡Raven’s ¡Progressive ¡Matrices ¡

score ¡. ¡ ¡

• Case ¡group ¡significant ¡decrements ¡motor ¡funcFon, ¡language, ¡and ¡memory. ¡ ¡

Grandjean et al. Cognitive performance of children prenatally exposed to “safe” level of methylmercury. Environ. Res. 77:165–172.

Grandjean et al. Cognitive performance of children prenatally exposed to “safe” level of methylmercury. Environ. Res. 77:165–172

* The median maternal hair mercury concentrations in the two groups were 1.8 and 12.5 ug/g,

MeHg ¡Dose-­‑Response ¡

Blood ¡Hg ¡Level ¡ ¡ Endpoint ¡ < ¡29 ¡nmol/L ¡ U.S. ¡EPA ¡RfD ¡(Rice ¡2003) ¡ > ¡290 ¡nmol/L ¡ WHO ¡(1990) ¡interpretaFon ¡of ¡the ¡literature ¡implies ¡ that ¡a ¡5% ¡risk ¡may ¡be ¡associated ¡with ¡peak ¡10-­‑20 ¡ppm ¡ maternal ¡hair ¡(blood ¡equivalent ¡200-­‑400 ¡nmol/L). ¡ > ¡1000–2500 ¡nmol/L ¡ Earliest ¡effects ¡(paraesthesia) ¡in ¡the ¡most ¡sensiFve ¡5% ¡of ¡ exposed ¡adults ¡ > ¡2500 ¡nmol/L ¡ ¡ Ataxia, ¡dysarthria, ¡visual ¡field ¡defects ¡(Bakir ¡et ¡al. ¡1973) ¡

Clarkson TW, Magos L. The toxicology of mercury and its chemical compounds. Crit Rev Toxicol 2006;36(8):609-62. World Health Organization (WHO). Methylmercury. Environmental Health Criteria 1. Geneva: World Health Organization, 1976. Rice DC, Schoeny R, Mahaffey K. Methods and rationale for derivation of a reference dose for methylmercury by the U.S.

• EPA. Risk Anal. 2003;23(1):107-15

Case ¡1 ¡

• Physical ¡exam ¡ ¡

– Cardiovascular ¡exam ¡normal ¡ – Neurological ¡examinaFon ¡normal ¡

• CNs ¡intact ¡and ¡symmetric ¡incl ¡visual ¡field ¡
• Sensory ¡and ¡motor ¡exam ¡normal ¡
• DTRs ¡present ¡and ¡symmetric ¡
• Cerebellar ¡exam ¡normal ¡
• Gait, ¡including ¡tandem ¡gait ¡normal ¡and ¡assessment ¡of ¡

balance ¡

• Advised ¡

– Eliminate ¡seafood ¡from ¡diet ¡ – Follow-­‑up ¡2 ¡months ¡

Case ¡1 ¡

Test July 6 2013 Aug 30 2013 Blood Hg (nmol/L) 1279 937.2 Urine Hg

• 54.9

Serum Cr (umol/L)

• 77

Urine B2 Microglobulin - 102 (ref < 300)

Urinalysis

• Negative for

Protein

Case ¡1 ¡

Test July 6 2013 Aug 30 2013 Sept 27 2013 Blood Hg (nmol/L) 1279 937.2 736.3 Urine Hg

• 54.9

73.3

Serum Cr (umol/L)

• 77

77

Urine B2 Microglobulin - 102 (ref < 300)

• Urinalysis
• Negative for

Protein

Case ¡1 ¡

Test July 6 2013 Aug 30 2013 Sept 27 2013 Nov 29 2013 Blood Hg (nmol/L) 1279 937.2 736.3 502.5 Urine Hg

• 54.9

73.3 19.2

Serum Cr (umol/L)

• 77

77

• Urine B2 Microglobulin -

102 (ref < 300)

• Urinalysis
• Negative for

Protein

Case ¡1 ¡

Test July 6 2013 Aug 30 2013 Sept 27 2013 Nov 29 2013 Feb 14 2014 Blood Hg (nmol/L) 1279 937.2 736.3 502.5 257.2 Urine Hg

• 54.9

73.3 19.2 33.2

Serum Cr (umol/L)

• 77

77

• Urine B2 Microglobulin -

102 (ref < 300)

• Urinalysis
• Negative for

Protein

Case ¡2 ¡

• 57 ¡yr ¡M ¡works ¡in ¡chicken ¡processing ¡
• Referred ¡for ¡elevated ¡blood ¡Hg ¡– ¡968.5 ¡nmol/L ¡
• Denied ¡symptoms ¡organic ¡or ¡inorganic ¡mercury ¡toxicity ¡

– No ¡visual ¡field ¡defects, ¡ataxia, ¡tremor ¡ – No ¡changes ¡in ¡mood, ¡anxiety ¡or ¡social ¡withdrawal ¡(erythrism), ¡ cogniFve ¡or ¡memory ¡deficits ¡or ¡peripheral ¡nerve ¡symptoms, ¡not ¡aware ¡

• f ¡any ¡history ¡of ¡renal ¡dysfuncFon. ¡
• Exposure ¡History ¡

– No ¡IOHg ¡occ ¡or ¡non-­‑occ ¡ – MeHg ¡-­‑ ¡daily ¡fish ¡intake, ¡yellow ¡grouper ¡(1-­‑2 ¡Fmes/day) ¡

Case ¡2 ¡

• Physical ¡exam ¡ ¡

– Cardiovascular ¡exam ¡normal ¡ – Neurological ¡examinaFon ¡

• CNS ¡Normal ¡
• Sensory ¡and ¡motor ¡exam ¡normal ¡
• Reflexes ¡normal ¡
• Cerebellar ¡exam ¡normal ¡
• Unsteady ¡gait, ¡almost ¡fell ¡with ¡tandem ¡gait ¡< ¡2 ¡steps, ¡+ive ¡

Romberg ¡

• Advised ¡

– Eliminate ¡seafood ¡from ¡diet ¡ – Follow-­‑up ¡2 ¡months ¡

Case ¡2 ¡

Test June 9 2012 Blood Hg (nmol/L) 968.5 Urine Hg

• Serum Cr

(umol/L)

• Urine B2

Microglobulin

• Urinalysis

Case ¡2 ¡

Partially compliant with advice – “eating less grouper, once a day”

Test June 9 2012 Aug 28 2012 Blood Hg (nmol/L) 968.5 757.2 Urine Hg

• 73.4

Serum Cr (umol/L)

• 86

Urine B2 Microglobulin

• Urinalysis
• ive for

Protein

Case ¡2 ¡

Test June 9 2012 Aug 28 2012 Nov 11 2012 Dec 12 2012 Blood Hg (nmol/L) 968.5 757.2 439.7 469.1 Urine Hg

• 73.4

57.6 37.2 Serum Cr (umol/L)

• 86
• 88

Urine B2 Microglobulin

• Urinalysis
• ive for

Protein

• November 11 and Dec 12 “still eating grouper once a day”

Gait normalized, no ataxia, improved energy by history ?Placebo, ?Reversible Toxicity

Case ¡2 ¡

Test June 9 2012 Aug 28 2012 Nov 11 2012 Dec 12 2012 June 17 2013 Blood Hg (nmol/L) 968.5 757.2 439.7 469.1 181.5 Urine Hg

• 73.4

57.6 37.2

• Serum Cr

(umol/L)

• 86
• 88
• Urine B2

Microglobulin

• < 80

(normal) Urinalysis

• ive for

Protein

• Decreased seafood and grouper in spring, stopped in March 2013

Case ¡2 ¡

Test June 9 2012 Aug 28 2012 Nov 11 2012 Dec 12 2012 June 17 2013 August 22 2013 Blood Hg (nmol/L) 968.5 757.2 439.7 469.1 181.5 163.5 Urine Hg

• 73.4

57.6 37.2

• 43.4

Serum Cr (umol/L)

• 86
• 88
• 90

Urine B2 Microglobulin

• < 80

(normal)

• Urinalysis
• ive for

Protein

• Decreased seafood and grouper in spring, stopped in March 2013

Case ¡2 ¡

• “feeling ¡bemer ¡now” ¡
• Advised ¡seafood ¡consumpFon ¡in ¡moderaFon, ¡avoid ¡

grouper ¡

• Given ¡informaFon ¡on ¡relaFve ¡amounts ¡of ¡MeHg ¡in ¡

various ¡fish ¡species ¡

• **Daughter ¡age ¡26 ¡amended ¡appointment ¡with ¡

father; ¡advised ¡on ¡prenatal ¡meHg ¡risk ¡and ¡provided ¡ educaFon ¡materials ¡in ¡Cantonese ¡

Summary ¡Findings ¡of ¡MeHg ¡Cases ¡

• Blood ¡Hg ¡decreased ¡in ¡keeping ¡with ¡known ¡T1/2 ¡of ¡meHg ¡ ¡
• Urine ¡Hg ¡elevated ¡in ¡both ¡cases ¡despite ¡no ¡idenFfied ¡IOHg ¡on ¡

history ¡and ¡decreased ¡in ¡concert ¡with ¡blood ¡Hg. ¡ ¡ – Though ¡urinary ¡excreFon ¡meHg ¡usually ¡considered ¡ negligible, ¡sFll ¡up ¡to ¡10% ¡total ¡eliminaFon ¡from ¡the ¡body ¡ (Clarkson ¡2002) ¡ – Methylmercury ¡undergoes ¡enterohepaFc ¡cycle ¡with ¡ excreFon ¡in ¡the ¡bile, ¡reabsorpFon ¡in ¡the ¡GI ¡tract, ¡and ¡ return ¡by ¡portal ¡circulaFon ¡to ¡the ¡liver ¡during ¡which ¡a ¡ small ¡porFon ¡is ¡converted ¡by ¡intesFnal ¡flora ¡to ¡mercury(II), ¡ a ¡fracFon ¡of ¡which ¡is ¡reabsorbed ¡(Numall ¡2004). ¡ ¡

Summary ¡Findings ¡of ¡Cases ¡

• InvesFgaFon ¡into ¡Yellow ¡Grouper ¡

– I ¡asked ¡both ¡pts ¡about ¡source ¡of ¡fish ¡they ¡were ¡consuming ¡ and ¡they ¡idenFfied ¡different ¡locaFons ¡of ¡same ¡ supermarket ¡ ¡ – Reported ¡to ¡CFIA ¡

• CFIA ¡collected ¡samples ¡of ¡yellow ¡grouper ¡from ¡supermarket ¡and ¡

confirmed ¡Hg ¡levels ¡were ¡.093ppm ¡and ¡0.99ppm ¡ ¡(both ¡almost ¡ twice ¡the ¡allowable ¡level ¡ ¡

• CFIA ¡is ¡following ¡up ¡with ¡supplier ¡to ¡ensure ¡future ¡shipments ¡meet

¡ the ¡Canadian ¡tolerance ¡of ¡0.5ppm. ¡ ¡

MeHg ¡as ¡a ¡Public ¡Health ¡Hazard ¡

Guidelines ¡

• US ¡EPA ¡RfD ¡-­‑ ¡0.1 ¡μg/kg ¡daily ¡(blood ¡Hg ¡5.8 ¡μg/L ¡or ¡29 ¡nmol/L) ¡
• Health ¡Canada ¡TDI ¡for ¡women ¡of ¡childbearing ¡age, ¡pregnant ¡

women, ¡and ¡young ¡children ¡0.2 ¡ ¡μg/kg ¡bw/day ¡(58 ¡nmol/L) ¡

• U. S. EPA Methylmercury (MeHg) (CASRN 22967-92-6) Washington, DC: United States Environmental

Protection Agency; 2001. Available from: www.epa.gov/iris/subst/0073.htm. Health Canada Human Health Risk Assessment of Mercury in Fish and Health Benefits of Fish Consumption. Acchttp://www.hc-sc.gc.ca/fn-an/pubs/mercur/merc_fish_poisson-eng.php

Distribution of blood Hg by reported frequency of fish consumption in 30 days, women aged 16-49 years, NHANES 1999-2010

Blood nmol/L log transformed

500 150 100 50 5 0.5

• Harvard ¡Center ¡for ¡Risk ¡Assessment ¡assessed ¡beneficial ¡impact ¡of ¡

fish ¡consumpFon ¡on ¡stroke, ¡heart ¡disease ¡and ¡prenatal ¡cogniFve ¡ development ¡vs. ¡negaFve ¡impact ¡meHg ¡from ¡fish. ¡

• Based ¡on ¡quanFtaFve ¡risk ¡analysis, ¡concluded ¡regulatory ¡agencies ¡

should ¡take ¡great ¡care ¡to ¡determine ¡impact ¡of ¡regulatory ¡acFon ¡on ¡ fish ¡consumpFon ¡in ¡pregnant ¡women ¡and ¡populaFon ¡in ¡general ¡

• “women ¡who ¡are ¡or ¡may ¡become ¡pregnant, ¡nursing ¡mothers, ¡and ¡

young ¡children ¡should ¡eat ¡fish, ¡avoiding ¡only ¡four ¡specific ¡[shark, ¡ swordfish, ¡king ¡mackerel, ¡or ¡Flefish] ¡fish ¡species. ¡“ ¡ ¡

Harvard Centre for Risk Analysis. Asscessed on 15 April 2014 at http://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/fish/

Management ¡

• Restrict ¡seafood ¡from ¡diet ¡and ¡sequenFally ¡follow ¡blood ¡Hg ¡to

¡ document ¡effecFveness ¡of ¡dietary ¡changes ¡

• At ¡this ¡Fme ¡there ¡is ¡no ¡evidence ¡for ¡chelaFon ¡therapy ¡for ¡

meHg ¡

– Yip ¡L ¡et ¡al. ¡Mercury. ¡In: ¡Sullivan ¡et ¡al. ¡Clinical ¡environmental ¡health ¡and ¡toxic ¡

• exposures. ¡Philidelphia: ¡Lippincom ¡Williams ¡& ¡Wilkins; ¡2001. ¡p ¡867-­‑79 ¡

– Agengy ¡for ¡Toxic ¡Substances ¡and ¡Disease ¡Registry ¡(ATSDR). ¡Mercury ¡Toxicity. ¡ Am ¡Fam ¡Physician ¡1992;46:1731-­‑41 ¡ – Kulig ¡K. ¡A ¡tragic ¡reminder ¡about ¡organic ¡mercury. ¡N ¡Eng ¡J ¡Med ¡1998; ¡ 338:1692-­‑4. ¡ ¡

• * ¡Dimercaptol ¡is ¡specifically ¡contraindicated ¡because ¡it ¡may ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡increase ¡ ¡mercury ¡levels ¡in ¡the ¡central ¡nervous ¡system ¡

Summary ¡

• 1. When ¡assessing ¡a ¡paFent ¡for ¡potenFal ¡Hg ¡toxicity ¡must ¡

differenFate ¡on ¡exposure ¡Hx, ¡symptom ¡Hx ¡and ¡tesFng ¡ elemental, ¡IOHg ¡and ¡MeHg ¡

• 2. Overt ¡Hg ¡toxicity ¡in ¡adults ¡is ¡rare. ¡
• 3. Dietary ¡meHg ¡may ¡be ¡a ¡potenFal ¡public ¡health ¡hazard ¡

in ¡Canada ¡from ¡prenatal ¡exposure; ¡important ¡to ¡ counsel ¡women ¡of ¡childbearing ¡age. ¡ ¡

QuesFons ¡/ ¡Discussion ¡

EXTRA ¡SLIDES ¡

Review ¡of ¡Symptoms ¡

• Elemental ¡Hg ¡

– CNS: ¡ ¡“erythism” ¡(mood ¡swings, ¡shyness, ¡anxiety, ¡cogniFve ¡ impairment) ¡progresses ¡to ¡delerium, ¡Speech ¡difficulFes, ¡Tremor ¡ progresses ¡to ¡coarse ¡shaking ¡ – PNS: ¡ ¡Peripheral ¡neuropathy ¡ – Renal: ¡ ¡proteinuria, ¡nephroFc ¡syndrome ¡ ¡

• MeHg ¡

– CNS: ¡Dysarthria, ¡visual ¡impairment, ¡ataxia, ¡tremor, ¡neuropathies, ¡ paresthesia ¡

TesFng ¡

• Whole ¡blood ¡-­‑ ¡Mercury ¡tends ¡to ¡accumulate ¡in ¡red ¡blood ¡

cells, ¡therefore ¡whole ¡blood ¡generally ¡analyzed ¡rather ¡than ¡ serum ¡(whole ¡blood ¡20 ¡x ¡> ¡serum) ¡

• Random ¡urine ¡specimen ¡is ¡adequate ¡for ¡most ¡purposes ¡
• Hair ¡tesFng ¡ ¡

– not ¡first ¡line ¡test ¡for ¡clinical ¡evaluaFon ¡(ATSDR) ¡ – If ¡have ¡reliable ¡value, ¡note: ¡ ¡

• hair ¡Hg ¡ppm ¡x ¡4 ¡≈ ¡ ¡blood ¡Hg ¡ug/L ¡ ¡
• 1 ¡cm ¡= ¡1 ¡mo ¡

¡ ¡

Cernichiari et al. The biological monitoring of mercury in the Seychelles study. Neurotoxicity 1995;16:613-28

Role ¡for ¡Screening ¡SuscepFble ¡SubpopulaFons? ¡

• Motherisk ¡systemaFc ¡review ¡ ¡

– 0.3 ¡μg/g ¡of ¡hair ¡mercury ¡LOAEL ¡for ¡adverse ¡ effects ¡on ¡child ¡neurodevelopment ¡resul&ng ¡ from ¡fetal ¡exposure. ¡ ¡ – Women ¡should ¡not ¡consume ¡excessive ¡amounts ¡

• f ¡seafood ¡in ¡pregnancy ¡(ie, ¡no ¡more ¡than ¡2 ¡

weekly ¡average ¡size ¡servings). ¡

Koren G, Bend JR. Fish consumption in pregnancy and fetal risks of methylmercury toxicity. Can Fam

• Physician. 2010;56:1001–2.

Intake of certain types

• f fish

Increased human methylmercury intake Risk of heart attacks and other cardiovascular diseases Multiple protective effects (ω-3 fatty acids, etc.) Environmental contamination of fish by mercury

(-) (+)

Increased

• xidation of

lipids, leading to increased atherosclerosis and risk of acute plaque rupture Direct effects

• n myocardial

tissue Effects on arterial smooth muscle proliferation

0.1 1 10 Odds Ratio

Dorea et al. Yoshizawa -- nondentists Virtanen Salonen

Clarkson ¡TW. ¡Environmental ¡contaminants ¡in ¡the ¡food ¡chain. ¡Am ¡J ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Clin ¡Nutr ¡61(suppl):682S–686S ¡(1995). ¡

Minimata ¡Bay ¡– ¡Hg ¡Levels ¡

Range ¡of ¡levels ¡reported ¡

• Hair: ¡56.8 ¡– ¡570 ¡ug/g ¡
• Blood: ¡64 ¡ug/L ¡– ¡908 ¡ug/L ¡ ¡ ¡(319.36-­‑4530 ¡nmol/L) ¡
• Urine: ¡92 ¡ ¡-­‑ ¡915 ¡ug/day ¡ ¡ ¡

Takizawa Y. Minimata Disease in Japan. Env Tox Human Health. Accessed at http://www.eolss.net/sample-chapters/c09/e4-12-02-05.pdf

Case ¡

Acute ¡ Long ¡term ¡follow-­‑up ¡ Age ¡ Signs ¡ Hg ¡ppm ¡ Age ¡ Signs ¡ MRI ¡ 1 ¡ 20 ¡F ¡ Confusion ¡ ataxia ¡dysarthria ¡ visual ¡fields ¡defects, ¡ Sz ¡ Urine ¡– ¡0.06 ¡ Serum ¡– ¡2.78 ¡ Hair ¡-­‑ ¡2436 ¡ 42 ¡ ¡ Verbal ¡IQ ¡86, ¡agen&on ¡ deficit, ¡ ¡hand ¡coordina&on, ¡ central ¡vision ¡only ¡ Loss ¡&ssue ¡in ¡calcarine ¡ cor&ces, ¡parietal ¡lobes, ¡ folia ¡of ¡cerebellum ¡ 2 ¡ 13 ¡M ¡ Cor&cal ¡blindness, ¡ right ¡hemiparesis ¡ Hyperreac&ve ¡ reflexes ¡ Urine ¡– ¡0.21 ¡ Serum ¡– ¡2.91 ¡ Hair ¡-­‑333 ¡ 35 ¡ Verbal ¡IQ99, ¡agen&on ¡ deficit, ¡dysarthria, ¡cor&cal ¡ blindness, ¡mild ¡ataxia, ¡ hyperrefelxive ¡ Loss ¡&ssue ¡in ¡calcarine ¡ cor&ces, ¡parietal ¡lobes, ¡ folia ¡of ¡cerebellum ¡ 3 ¡ 8 ¡F ¡ Mute, ¡blind ¡ demen&a, ¡ quadriparesis ¡ Urine ¡– ¡0.20 ¡ Serum ¡– ¡1.92 ¡ Hair ¡-­‑1398 ¡ Died ¡ ¡ age ¡29 ¡ Prior ¡to ¡death; ¡demen&a, ¡ mute, ¡blind, ¡quadraparesis ¡ Not ¡done ¡ 4 ¡ Fetus ¡ Lethargic, ¡mental ¡ retarda&on, ¡spas&c ¡ Urine ¡– ¡0.20 ¡ Serum ¡– ¡1.92 ¡ Hair ¡-­‑1398 ¡ Died ¡ ¡ age ¡21 ¡ Prior ¡to ¡death; ¡severe ¡mental ¡ retarda&on, ¡mute, ¡blind, ¡ quadraparesis ¡ Not ¡done ¡ 5 ¡ 50 ¡M ¡ Asymptoma&c, ¡low ¡ average ¡intelligence ¡ Urine ¡– ¡0.20 ¡ Serum ¡– ¡1.92 ¡ Hair ¡-­‑1398 ¡ 72 ¡ Asymptoma&c ¡except ¡poor ¡ tandem ¡gait ¡ Normal ¡ 6 ¡ 48 ¡F ¡ Asymptoma&c, ¡ borderline ¡ intelligence ¡ Urine ¡– ¡0.20 ¡ Serum ¡– ¡1.92 ¡ Hair ¡-­‑1398 ¡ 70 ¡ Asymptoma&c, ¡borderline ¡ intelligence ¡ Mild ¡atrophy ¡folia ¡of ¡ cerebellum ¡

Davis ¡et ¡al. ¡Ann ¡Neurol ¡1994;35:680-­‑68 ¡

1 ppm = 1 mg/L = 1000 ug/L x 4.99 = 5000 nmol/L

Dental ¡Amalgams ¡

• Urinary ¡concentraFons ¡people ¡with ¡amalgams ¡(2 ¡to ¡4 ¡μg ¡/L) ¡well ¡below ¡concentraFons ¡found ¡

in ¡ ¡people ¡who ¡are ¡occupaFonally ¡exposed ¡to ¡mercury ¡(20 ¡to ¡50 ¡μg ¡/L) ¡unless ¡excessive ¡ chewers ¡(Clarkson ¡2003). ¡

• Low ¡concentraFons ¡of ¡mercury ¡vapor ¡from ¡amalgams ¡and ¡degeneraFve ¡diseases ¡(ALS, ¡ ¡

Alzheimer’s ¡disease, ¡ ¡MS, ¡Parkinson’s)? ¡Epidemiologic ¡studies ¡fail ¡ ¡to ¡provide ¡evidence: ¡ – Ahlqwist ¡et ¡al. ¡Serum ¡mercury ¡concentraFon ¡in ¡relaFon ¡to ¡survival, ¡symptoms, ¡and ¡ disease: ¡results ¡from ¡the ¡prospecFve ¡populaFon ¡study ¡of ¡women ¡in ¡Gothenburg, ¡

• Sweden. ¡Acta ¡Odontol ¡Scand ¡1999;57:168-­‑74 ¡(long-­‑term ¡study ¡of ¡1462 ¡women ¡in ¡

Sweden) ¡ ¡ – Bjorkman ¡et ¡al. ¡Physical ¡and ¡mental ¡health ¡related ¡to ¡dental ¡amalgam ¡fillings ¡in ¡Swedish ¡

• twins. ¡Community ¡Dent ¡Oral ¡Epidemiol ¡1996;24:260-­‑7 ¡(ongoing ¡Swedish ¡twin ¡study ¡

involving ¡587 ¡subjects) ¡ – Saxe ¡et ¡al. ¡ ¡Dental ¡amalgam ¡and ¡cogniFve ¡funcFon ¡in ¡older ¡women: ¡findings ¡from ¡the ¡ Nun ¡Study. ¡J ¡Am ¡Dent ¡Assoc ¡1995;126:1495-­‑501. ¡(study ¡of ¡129 ¡nuns ¡75 ¡to ¡102 ¡years ¡of ¡ age, ¡which ¡included ¡eight ¡tests ¡of ¡cogniFve ¡funcFon). ¡ ¡

ToxicokineFcs ¡and ¡Toxicodynamis ¡

• Ethylmercury ¡

– Magos ¡L. ¡Review ¡on ¡the ¡toxicity ¡of ¡ethyl ¡mercury ¡including ¡its ¡presence ¡as ¡a ¡ preservaFve ¡in ¡biological ¡and ¡pharmaceuFcal ¡preparaFons. ¡J ¡Appl ¡Toxicol ¡ 21:1–5 ¡(2001). ¡ – Pichichero ¡ME, ¡Cernichiari ¡E, ¡Lopreiato ¡J, ¡Treanor ¡J. ¡Mercury ¡concentraFons ¡ and ¡metabolism ¡in ¡infants ¡receiving ¡vaccines ¡containing ¡thiomersal: ¡a ¡ descripFve ¡study. ¡Lancet ¡360:1737-­‑1741 ¡(2002)] ¡ ¡ – Price ¡CS, ¡et ¡al. ¡Prenatal ¡and ¡infant ¡exposure ¡to ¡thimerosal ¡from ¡vaccines ¡and ¡ immunoglobulins ¡and ¡risk ¡of ¡auFsm. ¡Pediatrics ¡2010;126(4):656–64. ¡ – Andrews ¡N. ¡Thimerosal ¡Exposure ¡in ¡Infants ¡and ¡Developmental ¡Disorders: ¡A ¡ RetrospecFve ¡Cohort ¡Study ¡in ¡the ¡United ¡Kingdom ¡Does ¡Not ¡Support ¡a ¡Causal ¡

• AssociaFon. ¡Pediatrics. ¡2004;114: ¡584–591. ¡