Epigenetics 02-715 Advanced Topics in Computa8onal Genomics - - PowerPoint PPT Presentation

Epigenetics

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa8onal ¡ Genomics ¡

Epigenome Overview

• Two-­‑meter ¡long ¡DNA ¡

sequences ¡are ¡packaged ¡ into ¡each ¡cell ¡in ¡such ¡a ¡way ¡ that ¡allows ¡various ¡ transcrip8on ¡factors ¡and ¡ enhancers ¡to ¡access ¡the ¡ DNA ¡for ¡gene ¡expression ¡

Epigenome Overview

• Epigenome: ¡combina8on ¡of ¡all ¡chroma8n ¡modifica8ons ¡in ¡any ¡

given ¡cell ¡type ¡

– DNA ¡methyla8on ¡ – Post-­‑transla8onal ¡histone ¡modifica8ons ¡primarily ¡at ¡N-­‑terminal ¡tails ¡

• Methyla8ons, ¡acetyla8on, ¡phosphoryla8on, ¡ubiquityla8on, ¡ADP-­‑

ribosyla8on ¡ – Nucleosome ¡posi8oning ¡

• Highly ¡dynamic ¡and ¡governed ¡by ¡a ¡complex ¡interplay ¡of ¡

gene8c ¡and ¡environmental ¡factors ¡

Nucleosomes and Histones

• Nucleosome: ¡a ¡unit ¡of ¡DNA ¡packaging ¡
• Nucleosome ¡core ¡par8cle ¡

– a ¡disc-­‑shaped ¡histone ¡core ¡around ¡which ¡the ¡DNA ¡is ¡wrapped ¡8ghtly ¡ 1.7 ¡turns ¡in ¡a ¡leO-­‑handed ¡coil ¡ – The ¡structure ¡was ¡solved ¡in ¡1997 ¡ – Histones ¡are ¡among ¡the ¡most ¡highly ¡conserved ¡eucaryo8c ¡proteins. ¡

Nucleosomes and Histones

Structure of Core Histones

Assembly of a Histone Octamer

• n DNA

Nucleosomes and Histones

• Histone ¡fold ¡region ¡and ¡interac8on ¡between ¡DNA ¡and ¡

histones ¡

– 142 ¡hydrogen ¡bonds ¡between ¡DNA ¡and ¡the ¡histone ¡core ¡in ¡each ¡ nucleosome ¡ – More ¡than ¡one-­‑fiOh ¡of ¡the ¡amino ¡acids ¡in ¡each ¡of ¡the ¡core ¡histones ¡are ¡ either ¡lysine ¡or ¡arginine, ¡and ¡their ¡posi8ve ¡charges ¡neutralize ¡the ¡ nega8vely ¡charged ¡DNA ¡backbone ¡

• Histone ¡N-­‑terminals, ¡called ¡tail, ¡extends ¡out ¡from ¡DNA-­‑histone ¡

core ¡

– Subject ¡to ¡various ¡modifica8ons ¡ ¡

Heterochromatin

• Heterochroma8n: ¡a ¡

8ghtly ¡packed ¡form ¡of ¡ chroma8n ¡

• Genes ¡located ¡in ¡

heterochroma8n ¡are ¡ turned ¡off ¡

Histone Modification

• Serine ¡Phosphoryla8on ¡adds ¡a ¡nega8ve ¡charge ¡to ¡a ¡histone ¡

Histone Modification

• Lysine ¡acetyla8on ¡and ¡methyla8on ¡as ¡compe8ng ¡reac8ons ¡

– Acetyla8on ¡removes ¡the ¡plus ¡charge ¡on ¡lysine ¡ – Different ¡binding ¡proteins ¡recognize ¡different ¡modifica8ons ¡ ¡

Histone Modification

• Lysine ¡(K) ¡and ¡

arginine ¡(R) ¡can ¡ be ¡methylated ¡in ¡ several ¡different ¡ ways ¡

• Some ¡posi8ons ¡

can ¡be ¡modified ¡ by ¡either ¡ methyla8on ¡or ¡ acetyla8on ¡but ¡ not ¡both ¡

Models of the Functions of Histone Modification

• Charge ¡neutraliza8on ¡

– The ¡acetyla8on ¡of ¡histones ¡neutralizes ¡posi8ve ¡charges ¡on ¡DNA ¡and ¡ phosphoryla8on ¡adds ¡a ¡nega8ve ¡charge ¡

• Histone ¡code ¡

– Control ¡of ¡gene ¡regula8on ¡ – Mul8ple ¡histone ¡modifica8ons ¡can ¡combinatorially ¡or ¡sequen8ally ¡ interact ¡ ¡

• Signaling ¡pathway ¡

– Histone ¡modifica8ons ¡as ¡singaling ¡pla[orm ¡to ¡facilitate ¡binding ¡of ¡ enzymes ¡for ¡their ¡func8on ¡on ¡chroma8n ¡

DNA Methylation

• DNA ¡itself ¡can ¡be ¡covalently ¡modified ¡
• Methyla8on ¡in ¡cytosine ¡(C) ¡ ¡

– pays ¡a ¡role ¡in ¡gene ¡regula8on ¡ – No ¡impact ¡on ¡DNA ¡base ¡pairing ¡ – Observed ¡in ¡CG ¡sequence ¡(based-­‑paired ¡with ¡GC ¡on ¡the ¡opposite ¡strand) ¡

• How ¡the ¡DNA ¡methyla8on ¡pa]ern ¡is ¡established ¡

– Genome-­‑wide ¡demethyla8on, ¡shortly ¡aOer ¡fer8liza8on ¡ – Denovo ¡DNA ¡methyltransferases ¡establish ¡new ¡methyla8on ¡pa]erns ¡ during ¡development ¡ – Once ¡a ¡methyla8on ¡pa]ern ¡is ¡established, ¡it ¡is ¡inherited ¡through ¡cell ¡ division ¡within ¡a ¡8ssue ¡type ¡by ¡maintenance ¡DNA ¡methyltransferase ¡

Methylation

• Methyla8on ¡of ¡cytosine ¡(C) ¡nucleo8des ¡in ¡DNA ¡

Methylation

• Methyla8on ¡is ¡maintained ¡in ¡DNA ¡replica8on ¡by ¡maintenance ¡

methyltransferase ¡ ¡– ¡the ¡same ¡methyla8on ¡pa]ern ¡in ¡the ¡ same ¡8ssue ¡type ¡

Methylation

• Associated ¡with ¡repressing ¡gene ¡expression ¡

– X-­‑chromosome ¡silencing ¡ – Promoter ¡regions ¡of ¡expressed ¡genes ¡in ¡a ¡8ssue ¡are ¡usually ¡ unmethylated ¡ – Different ¡methyla8on ¡pa]erns ¡have ¡been ¡observed ¡in ¡Iden8cal ¡twins ¡– ¡ environmental ¡effects ¡ ¡

CpG Islands and Methylation

• Methylated ¡C ¡nucleo8des ¡tend ¡to ¡be ¡eliminated ¡in ¡the ¡course ¡

evolu8on ¡(tends ¡to ¡mutate ¡to ¡T) ¡

– Methylated ¡cytosines ¡are ¡mutated ¡to ¡T, ¡but ¡not ¡repaired, ¡while ¡ muta8ons ¡of ¡unmethylated ¡cytosines ¡are ¡recognized ¡by ¡DNA ¡repair ¡ enzymes ¡and ¡repaired ¡ – Many ¡C ¡nucleo8des ¡have ¡been ¡lost ¡during ¡evolu8on ¡

• ­‑-­‑ ¡ CpG ¡islands ¡oOen ¡occur ¡in ¡func8onal ¡regions ¡of ¡DNA ¡and ¡stay ¡

unmethylated ¡

• ­‑-­‑ ¡ ¡ ¡CpG ¡islands ¡oOen ¡occur ¡in ¡the ¡promoters ¡of ¡the ¡housekeeping ¡genes ¡

Methylation

• Black ¡lines: ¡CG ¡dinucleo8de ¡
• Red ¡lollipos: ¡methylated ¡Cs ¡
• CG ¡islands ¡occur ¡in ¡

transcribed ¡regions ¡and ¡are ¡ conserved ¡during ¡evolu8on ¡

Genome-wide Detection of DNA Methylation

ChIP-Seq for Detecting Histone Marks

Linked DNA Methylation and Histone Modification

• Establishment ¡of ¡bimodal ¡methyla8on ¡

Linked DNA Methylation and Histone Modification

• Turning ¡off ¡pluripotent ¡genes ¡

Key Research Questions

• A ¡complete ¡catalogue ¡of ¡all ¡possible ¡histone ¡modifica8ons ¡
• How ¡does ¡the ¡epigenome ¡influence ¡gene ¡regula8on? ¡
• How ¡is ¡the ¡nucleosome ¡posi8oning ¡determined? ¡

– DNA ¡sequence ¡can ¡influence ¡nucleosome ¡posi8ons ¡

• What ¡is ¡the ¡role ¡of ¡epigenome ¡in ¡complex ¡diseases, ¡tumorigenesis? ¡
• How ¡are ¡various ¡epigene8c ¡marks ¡correlated? ¡What ¡are ¡their ¡

combinatorial ¡effects? ¡

• Can ¡we ¡infer ¡chroma8n ¡states ¡given ¡epigene8c ¡marks? ¡

– Chroma8n ¡states ¡may ¡be ¡associated ¡with ¡func8ons ¡

Epigenome and GWAS

• Genome ¡informa8on ¡explains ¡only ¡the ¡small ¡part ¡of ¡
• heritability. ¡
• There ¡is ¡an ¡increasing ¡evidence ¡that ¡the ¡epigenome ¡plays ¡an ¡

important ¡role ¡in ¡complex ¡diseases ¡and ¡cancer ¡

Challenges in Epigenome Association Mapping

• The ¡origin ¡of ¡epigene8c ¡varia8on ¡is ¡mostly ¡unknown ¡ ¡

– Heritable ¡vs. ¡non-­‑heritable ¡varia8on. ¡ – Early ¡development ¡vs. ¡later ¡in ¡the ¡development ¡

• Soma-­‑wide ¡vs. ¡8ssue-­‑specific ¡variability ¡

– Environmentally-­‑induced ¡variability ¡(diet, ¡smoking, ¡etc.) ¡

• smokers ¡ ¡have ¡a ¡greater ¡epigene8c ¡modifica8on ¡before ¡lung ¡diseases ¡
• Hard ¡to ¡establish ¡causality ¡

– Epigene8c ¡aberra8on ¡could ¡the ¡cause ¡of ¡disease ¡or ¡the ¡result ¡of ¡disease ¡

• Longitudinal ¡study ¡to ¡disentangle ¡the ¡difference ¡

– Epigene8c ¡aberra8on ¡could ¡result ¡from ¡the ¡genome ¡aberra8on ¡

• Twin ¡studies ¡can ¡be ¡useful ¡but ¡datasets ¡are ¡limited ¡ ¡

Study Designs for Epigenome Association Mapping

Combining Genetic and Epigenetic Association Mapping

• Gene8c ¡varia8ons ¡and ¡epigene8c ¡varia8ons ¡can ¡influence ¡the ¡

phenotype ¡independently ¡

• Gene8c ¡varia8ons ¡can ¡induce ¡phenotypic ¡varia8ons ¡and ¡

epigene8c ¡varia8ons ¡