Dru Drug-In g-Induced ced Liv Liver In er Inju jury y - PowerPoint PPT Presentation

Dru Drug-­‑In g-­‑Induced ced ¡Liv ¡Liver ¡In er ¡Inju jury ¡ ¡ y ¡ ¡ Wher Where ¡A e ¡Are ¡W e ¡We ¡in ¡2015? e ¡in ¡2015? Gaby ¡Danan ¡MD, ¡PhD ¡

ALT? ¡AST? ¡ ALP? ¡miRNA? ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 2 ¡

Birthdate APRIL 2012 http://livertox.nlm.nih.gov This website is dedicated to the memory of those persons with drug induced liver injury who did not survive.

Wha What’s ¡ne s ¡new ¡in... w ¡in... • Epidemiology ¡ • Liver ¡tests ¡and ¡new ¡biomarkers ¡ • DefiniFons ¡ • Causality ¡assessment ¡ • Diagnosis ¡ • Risk ¡factors ¡ • PredicFvity ¡of ¡preclinical ¡studies ¡ • Mechanisms ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 4 ¡

Ep Epid idemiology ¡ emiology ¡ 1/ 1/2 • Women: ¡49%-­‑65% ¡ • Age ¡: ¡median ¡48-­‑55 ¡years ¡ • Among ¡acute ¡hepaFc ¡disease*: ¡0.7% ¡(admissions) ¡-­‑ ¡6% ¡(outpaFents) ¡ • 5-­‑10% ¡of ¡spontaneous ¡reports ¡ • 15% ¡mortality ¡rate ¡ • France ¡ ¡ • Spontaneous ¡reports: ¡500-­‑1000/year ¡ • Epidemiologic ¡study**: ¡8000/year ¡ ¡(13.9/100,000 ¡inhabitants) ¡ • 12% ¡HospitalisaFon ¡and ¡6% ¡mortality ¡ * ¡Björnsson ¡ et ¡al: ¡ CPT. ¡2006,;79: ¡521-­‑528 ¡ **Sgro ¡ et ¡al : ¡Hepatology ¡2002,; ¡36: ¡451-­‑ ¡455 ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 5 ¡

Ep Epid idemiology emiology ¡ 2/2 • US ¡ • Acute ¡liver ¡failure ¡(ALF): ¡Drugs ¡12 ¡-­‑15% ¡( ¡Paracetamol ¡excluded=45%) ¡ ¡ • AnFbioFcs ¡(TBC ¡and ¡sulfa) ¡30% ¡ ¡ • Drugs>>Acute ¡HepaFFs ¡A ¡+ ¡B ¡ • DILI ¡+ALF: ¡1.9/1,000,000 ¡persons-­‑year ¡ • Herbal ¡and ¡dietary ¡supplements: ¡20% ¡ • Worldwide ¡ • Drug ¡development ¡disconFnuaFon: ¡20-­‑30% ¡ • First ¡cause ¡of ¡drug ¡withdrawal ¡(up ¡to ¡40%) ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 6 ¡

DILI ¡In DILI ¡Incid ciden ence ¡in ce ¡in ¡Icelan ¡Iceland* * • 250,000 ¡adults, ¡well ¡characterised ¡populaFon ¡ • Centralised ¡medical ¡care ¡system ¡ • 2 ¡year ¡period ¡(2010-­‑2) ¡with ¡all ¡the ¡prescripFons ¡ • ALT ¡or ¡AST>3N ¡or ¡ALP>2N, ¡type ¡according ¡the ¡raFo ¡R ¡ • Paracetamol ¡toxicity ¡excluded ¡ • Complete ¡work ¡up ¡to ¡exclude ¡main ¡non ¡drug ¡causes ¡ • RUCAM ¡for ¡causality ¡assessment ¡ • Monitoring ¡and ¡follow ¡up ¡ * Björnsson ES et al , Gastroenterology. 2013; 144: 1419-1425 ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 7 ¡

DILI ¡Incidence ¡in ¡Iceland DILI ¡Incidence ¡in ¡Iceland ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 8 ¡

Liv Liver ¡funcHo er ¡funcHon ¡t n ¡tes ests ts • Set ¡of ¡serum ¡biochemical ¡tests: ¡ ¡ • Aminotransferases ¡(ALT ¡and ¡AST) ¡ • Alkaline ¡phosphatase ¡(ALP) ¡ • Total ¡bilirubin ¡(TB): ¡free ¡and ¡conjugated ¡bilirubin ¡ • Enzymes ¡are ¡NOT ¡liver ¡funcFon ¡tests ¡ • TB ¡explores ¡only ¡one ¡liver ¡funcFon ¡ • Used ¡to ¡detect ¡a ¡liver ¡injury ¡ • Are ¡disturbed ¡by ¡any ¡cause ¡of ¡liver ¡injury ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 9 ¡

Amin Aminotr otran ansfer erases ases (formerly ¡transaminases) ¡ • Alanine ¡aminotransferase ¡ ¡ALT ¡ ¡(SGPT) ¡ • Aspartate ¡aminotransferase ¡AST ¡(SGOT) ¡ • Located ¡in ¡the ¡cytosol ¡ • High ¡concentraFons ¡in ¡the ¡liver ¡(ALT>AST) ¡ • and ¡the ¡muscles ¡(AST>ALT) ¡ ¡ • No ¡parFcular ¡role ¡in ¡DILI ¡ • Nothing ¡to ¡do ¡with ¡drug ¡metabolism ¡ • Involved ¡in ¡the ¡link ¡between ¡carbohydrates ¡and ¡amino ¡acids ¡metabolism ¡ • Need ¡Vitamin ¡B6, ¡pyridoxine ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 10 ¡

Amin Aminotr otran ansfer erases ases Released ¡from ¡damaged ¡hepatocytes ¡by ¡any ¡causes ¡= ¡liver ¡cell ¡injury ¡ – Either ¡a ¡leak ¡through ¡the ¡plasma ¡membrane ¡ – Or ¡hepatocytes ¡death ¡ Units ¡of ¡the ¡serum ¡acFvity: ¡mIU/mL ¡(IU/L) ¡ No ¡uniform ¡range ¡among ¡laboratories ¡ Expressed ¡in ¡mulFples ¡of ¡the ¡upper ¡limit ¡of ¡the ¡normal ¡range ¡for ¡the ¡ laboratory: ¡x ¡ULN ¡or ¡“N” ¡ Increase ¡range: ¡X3 ¡to ¡X100 ¡N ¡ • Highest ¡values, ¡eg, ¡Acute ¡bile ¡duct ¡obstrucFon ¡or ¡Ischemic ¡liver ¡necrosis ¡ Is ¡NOT ¡a ¡pronosFc ¡marker ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 11 ¡

Liv Liver ¡t er ¡tes est: ¡AL t: ¡ALT, ¡ULN ¡v , ¡ULN ¡valu alues* es* *Dunna A. et al, Hepatology 2009; 50: 1957-1962 Ø ¡PopulaFon-­‑dependent ¡ULN ¡: ¡eg, ¡Non ¡alcoholic ¡steato ¡hepaFFs ¡(NASH) ¡ Ø ¡Lack ¡of ¡gold ¡standard ¡of ¡liver ¡injury ¡ ¡ Ø ¡Major ¡impact ¡on ¡the ¡prevalence ¡of ¡DILI ¡esFmates: ¡x3** ¡ ¡ ** ¡M’Kada ¡H. ¡(IMI ¡Safe-­‑T ¡group) ¡ et ¡al , ¡Regulatory ¡Tox ¡Pharmacol. ¡201; ¡60: ¡290-­‑5 ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 12 ¡

Al Alkaline ¡P e ¡Phos osphatase e MulFple ¡origins ¡: ¡eg, ¡liver, ¡ bones , ¡placenta ¡ Electrophoresis ¡to ¡idenFfy ¡the ¡liver ¡fracFon ¡ Located ¡on ¡the ¡biliary ¡pole ¡of ¡the ¡liver ¡cell ¡ In ¡doubt, ¡ ¡ • 5’ ¡nucleoFdase ¡is ¡more ¡specific ¡to ¡the ¡liver ¡ • RouFnely ¡GGT ¡can ¡help, ¡but ¡less ¡specific ¡ Usual ¡abnormal ¡range: ¡x1.1N ¡to ¡5N ¡ ¡ Increase ¡is ¡due ¡to ¡the ¡sFmulaFon ¡of ¡ ALP ¡synthesis ¡ by ¡the ¡liver ¡cell ¡ Signature ¡of ¡ Cholestasis ¡= ¡disturbances ¡of ¡bile ¡secre@on ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 13 ¡

Pr Proth othromb ombin in ¡Time ¡Time Depends ¡on ¡the ¡synthesis ¡by ¡the ¡liver ¡of ¡the ¡cloong ¡factors ¡II, ¡ V , ¡VII, ¡X ¡ BUT ¡ ¡ only ¡factor ¡ ¡V ¡(proaccelerin) ¡is ¡vitamin ¡K-­‑independent. ¡ ¡ ¡the ¡best ¡biomarker ¡of ¡hepaFc ¡failure ¡i.e. ¡the ¡severity ¡of ¡the ¡liver ¡ injury ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 14 ¡

Pr Proth othromb ombin in ¡Time ¡or ¡INR ¡Time ¡or ¡INR Abnormal ¡values ¡ • PT>12 ¡(15) ¡seconds ¡or ¡ ¡ • Prothrombin ¡rate ¡<50% ¡of ¡ ¡normal ¡ • INR>1.5 ¡ • Severe ¡coagulaFon ¡disturbances: ¡Prothrombin ¡rate ¡<30% ¡or ¡INR>2 ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 15 ¡

Ne New ¡DILI ¡b w ¡DILI ¡biomark iomarker ers: ¡clin s: ¡clinic ical ¡n al ¡need eeds s Detect ¡paFent ¡suscepFbility ¡to ¡DILI ¡ prior ¡to ¡drug ¡exposure ¡ ¡ Detect ¡paFent ¡suscepFbility ¡to ¡DILI ¡ during ¡drug ¡exposure ¡ ¡ Predict ¡the ¡course ¡of ¡DILI ¡once ¡it ¡occurs ¡ ¡ Differen@ate ¡DILI ¡from ¡other ¡causes ¡of ¡liver ¡injury ¡ ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 16 ¡

DILI ¡b DILI ¡biomark iomarker: ¡micr er: ¡microRNA oRNA-­‑122 ¡? -­‑122 ¡? Starkey-Lewis PJ et al , CPT 2012; 92: 191-193 ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 17 ¡

DILI ¡b DILI ¡biomark iomarker ers... ¡in s... ¡in ¡R ¡Resear esearch ch “miR-­‑122 ¡alone ¡may ¡not ¡be ¡an ¡ideal ¡DILI ¡biomarker ¡because ¡it ¡does ¡not ¡disFnguish ¡ benign ¡clinical ¡ALT ¡elevaFons ¡(e.g., ¡following ¡administraFon ¡of ¡heparin) ¡from ¡ serious ¡liver ¡injury ¡potenFal”* ¡ ¡ ALT ¡and ¡a ¡range ¡of ¡exploratory ¡DILI ¡biomarkers ¡… ¡are ¡being ¡facilitated ¡by ¡the ¡ Innova@ve ¡Medicines ¡Ini@a@ve’s ¡SAFE-­‑T ¡(hUp://www.imi-­‑safe-­‑t.eu) ¡consor@um ¡ and ¡PSTC ¡(Cri@cal ¡Path ¡Ins@tute, ¡USA) ¡ *Starkey-Lewis PJ et al , CPT 2012; 92: 191-193 ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 18 ¡

Ne New ¡b w ¡biomark iomarker ers ¡ag s ¡again ainst ¡AL t ¡ALT ¡in T ¡in ¡liv ¡liver ¡in er ¡inju juries* ries* GLDH : ¡Glutamate ¡Dehydrogenase; ¡ MDH: ¡ Malate ¡dehydrogenase; ¡ ¡ PON : ¡Paraxonase1; ¡ PNP: ¡ Purine ¡Nucleoside ¡Phosphorylase ¡ * Shomaker ¡S ¡ et ¡al , ¡Toxicol ¡Sci. ¡2013;132: ¡2, ¡276-­‑83 ¡ ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 19 ¡