Dru Drug-In g-Induced ced Liv Liver In er Inju jury y - - PowerPoint PPT Presentation

Dru Drug-­‑In g-­‑Induced ced ¡Liv ¡Liver ¡In er ¡Inju jury ¡ ¡ y ¡ ¡ Wher Where ¡A e ¡Are ¡W e ¡We ¡in ¡2015? e ¡in ¡2015?

Gaby ¡Danan ¡MD, ¡PhD ¡

ALT? ¡AST? ¡ ALP? ¡miRNA? ¡

ISoP ¡Prague ¡ 2 ¡ DILI ¡

http://livertox.nlm.nih.gov

Birthdate APRIL 2012

This website is dedicated to the memory of those persons with drug induced liver injury who did not survive.

Wha What’s ¡ne s ¡new ¡in... w ¡in...

• Epidemiology ¡
• Liver ¡tests ¡and ¡new ¡biomarkers ¡
• DefiniFons ¡
• Causality ¡assessment ¡
• Diagnosis ¡
• Risk ¡factors ¡
• PredicFvity ¡of ¡preclinical ¡studies ¡
• Mechanisms ¡

ISoP ¡Prague ¡ 4 ¡ DILI ¡

Ep Epid idemiology ¡ emiology ¡1/

1/2

• Women: ¡49%-­‑65% ¡
• Age ¡: ¡median ¡48-­‑55 ¡years ¡
• Among ¡acute ¡hepaFc ¡disease*: ¡0.7% ¡(admissions) ¡-­‑ ¡6% ¡(outpaFents) ¡
• 5-­‑10% ¡of ¡spontaneous ¡reports ¡
• 15% ¡mortality ¡rate ¡
• France ¡ ¡
• Spontaneous ¡reports: ¡500-­‑1000/year ¡
• Epidemiologic ¡study**: ¡8000/year ¡ ¡(13.9/100,000 ¡inhabitants) ¡
• 12% ¡HospitalisaFon ¡and ¡6% ¡mortality ¡

* ¡Björnsson ¡et ¡al: ¡CPT. ¡2006,;79: ¡521-­‑528 ¡ **Sgro ¡et ¡al: ¡Hepatology ¡2002,; ¡36: ¡451-­‑ ¡455 ¡

ISoP ¡Prague ¡ 5 ¡ DILI ¡

Ep Epid idemiology emiology ¡2/2

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 6 ¡

• US ¡
• Acute ¡liver ¡failure ¡(ALF): ¡Drugs ¡12 ¡-­‑15% ¡( ¡Paracetamol ¡excluded=45%) ¡ ¡
• AnFbioFcs ¡(TBC ¡and ¡sulfa) ¡30% ¡ ¡
• Drugs>>Acute ¡HepaFFs ¡A ¡+ ¡B ¡
• DILI ¡+ALF: ¡1.9/1,000,000 ¡persons-­‑year ¡
• Herbal ¡and ¡dietary ¡supplements: ¡20% ¡
• Worldwide ¡
• Drug ¡development ¡disconFnuaFon: ¡20-­‑30% ¡
• First ¡cause ¡of ¡drug ¡withdrawal ¡(up ¡to ¡40%) ¡

DILI ¡In DILI ¡Incid ciden ence ¡in ce ¡in ¡Icelan ¡Iceland* *

• 250,000 ¡adults, ¡well ¡characterised ¡populaFon ¡
• Centralised ¡medical ¡care ¡system ¡
• 2 ¡year ¡period ¡(2010-­‑2) ¡with ¡all ¡the ¡prescripFons ¡
• ALT ¡or ¡AST>3N ¡or ¡ALP>2N, ¡type ¡according ¡the ¡raFo ¡R ¡
• Paracetamol ¡toxicity ¡excluded ¡
• Complete ¡work ¡up ¡to ¡exclude ¡main ¡non ¡drug ¡causes ¡
• RUCAM ¡for ¡causality ¡assessment ¡
• Monitoring ¡and ¡follow ¡up ¡

* Björnsson ES et al, Gastroenterology. 2013; 144: 1419-1425

ISoP ¡Prague ¡ 7 ¡ DILI ¡

DILI ¡Incidence ¡in ¡Iceland DILI ¡Incidence ¡in ¡Iceland

ISoP ¡Prague ¡ 8 ¡ DILI ¡

Liv Liver ¡funcHo er ¡funcHon ¡t n ¡tes ests ts

• Set ¡of ¡serum ¡biochemical ¡tests: ¡ ¡
• Aminotransferases ¡(ALT ¡and ¡AST) ¡
• Alkaline ¡phosphatase ¡(ALP) ¡
• Total ¡bilirubin ¡(TB): ¡free ¡and ¡conjugated ¡bilirubin ¡
• Enzymes ¡are ¡NOT ¡liver ¡funcFon ¡tests ¡
• TB ¡explores ¡only ¡one ¡liver ¡funcFon ¡
• Used ¡to ¡detect ¡a ¡liver ¡injury ¡
• Are ¡disturbed ¡by ¡any ¡cause ¡of ¡liver ¡injury ¡

ISoP ¡Prague ¡ 9 ¡ DILI ¡

Amin Aminotr

• tran

ansfer erases ases

(formerly ¡transaminases) ¡

• Alanine ¡aminotransferase ¡ ¡ALT ¡ ¡(SGPT) ¡
• Aspartate ¡aminotransferase ¡AST ¡(SGOT) ¡
• Located ¡in ¡the ¡cytosol ¡
• High ¡concentraFons ¡in ¡the ¡liver ¡(ALT>AST) ¡
• and ¡the ¡muscles ¡(AST>ALT) ¡ ¡
• No ¡parFcular ¡role ¡in ¡DILI ¡
• Nothing ¡to ¡do ¡with ¡drug ¡metabolism ¡
• Involved ¡in ¡the ¡link ¡between ¡carbohydrates ¡and ¡amino ¡acids ¡metabolism ¡
• Need ¡Vitamin ¡B6, ¡pyridoxine ¡

ISoP ¡Prague ¡ 10 ¡ DILI ¡

Amin Aminotr

• tran

ansfer erases ases

Released ¡from ¡damaged ¡hepatocytes ¡by ¡any ¡causes ¡= ¡liver ¡cell ¡injury ¡

– Either ¡a ¡leak ¡through ¡the ¡plasma ¡membrane ¡ – Or ¡hepatocytes ¡death ¡

Units ¡of ¡the ¡serum ¡acFvity: ¡mIU/mL ¡(IU/L) ¡ No ¡uniform ¡range ¡among ¡laboratories ¡ Expressed ¡in ¡mulFples ¡of ¡the ¡upper ¡limit ¡of ¡the ¡normal ¡range ¡for ¡the ¡ laboratory: ¡x ¡ULN ¡or ¡“N” ¡ Increase ¡range: ¡X3 ¡to ¡X100 ¡N ¡

• Highest ¡values, ¡eg, ¡Acute ¡bile ¡duct ¡obstrucFon ¡or ¡Ischemic ¡liver ¡necrosis ¡

Is ¡NOT ¡a ¡pronosFc ¡marker ¡

ISoP ¡Prague ¡ 11 ¡ DILI ¡

Liv Liver ¡t er ¡tes est: ¡AL t: ¡ALT, ¡ULN ¡v , ¡ULN ¡valu alues* es*

*Dunna A. et al, Hepatology 2009; 50: 1957-1962

ISoP ¡Prague ¡ 12 ¡ DILI ¡

Ø ¡PopulaFon-­‑dependent ¡ULN ¡: ¡eg, ¡Non ¡alcoholic ¡steato ¡hepaFFs ¡(NASH) ¡ Ø ¡Lack ¡of ¡gold ¡standard ¡of ¡liver ¡injury ¡ ¡ Ø ¡Major ¡impact ¡on ¡the ¡prevalence ¡of ¡DILI ¡esFmates: ¡x3** ¡ ¡

** ¡M’Kada ¡H. ¡(IMI ¡Safe-­‑T ¡group) ¡et ¡al, ¡Regulatory ¡Tox ¡Pharmacol. ¡201; ¡60: ¡290-­‑5 ¡

Al Alkaline ¡P e ¡Phos

• sphatase

e

MulFple ¡origins ¡: ¡eg, ¡liver, ¡bones, ¡placenta ¡ Electrophoresis ¡to ¡idenFfy ¡the ¡liver ¡fracFon ¡ Located ¡on ¡the ¡biliary ¡pole ¡of ¡the ¡liver ¡cell ¡ In ¡doubt, ¡ ¡

• 5’ ¡nucleoFdase ¡is ¡more ¡specific ¡to ¡the ¡liver ¡
• RouFnely ¡GGT ¡can ¡help, ¡but ¡less ¡specific ¡

Usual ¡abnormal ¡range: ¡x1.1N ¡to ¡5N ¡ ¡ Increase ¡is ¡due ¡to ¡the ¡sFmulaFon ¡of ¡ALP ¡synthesis ¡by ¡the ¡liver ¡cell ¡ Signature ¡of ¡Cholestasis ¡= ¡disturbances ¡of ¡bile ¡secre@on ¡

ISoP ¡Prague ¡ 13 ¡ DILI ¡

Pr Proth

• thromb
• mbin

in ¡Time ¡Time

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 14 ¡

Depends ¡on ¡the ¡synthesis ¡by ¡the ¡liver ¡of ¡the ¡cloong ¡factors ¡II, ¡V, ¡VII, ¡X ¡ BUT ¡ ¡

• nly ¡factor ¡ ¡V ¡(proaccelerin) ¡is ¡vitamin ¡K-­‑independent. ¡

¡ ¡the ¡best ¡biomarker ¡of ¡hepaFc ¡failure ¡i.e. ¡the ¡severity ¡of ¡the ¡liver ¡ injury ¡

Pr Proth

• thromb
• mbin

in ¡Time ¡or ¡INR ¡Time ¡or ¡INR

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 15 ¡

Abnormal ¡values ¡

• PT>12 ¡(15) ¡seconds ¡or ¡ ¡
• Prothrombin ¡rate ¡<50% ¡of ¡ ¡normal ¡
• INR>1.5 ¡
• Severe ¡coagulaFon ¡disturbances: ¡Prothrombin ¡rate ¡<30% ¡or ¡INR>2 ¡

Ne New ¡DILI ¡b w ¡DILI ¡biomark iomarker ers: ¡clin s: ¡clinic ical ¡n al ¡need eeds s Detect ¡paFent ¡suscepFbility ¡to ¡DILI ¡prior ¡to ¡drug ¡exposure ¡ ¡ Detect ¡paFent ¡suscepFbility ¡to ¡DILI ¡during ¡drug ¡exposure ¡ ¡ Predict ¡the ¡course ¡of ¡DILI ¡once ¡it ¡occurs ¡ ¡ Differen@ate ¡DILI ¡from ¡other ¡causes ¡of ¡liver ¡injury ¡ ¡

ISoP ¡Prague ¡ 16 ¡ DILI ¡

DILI ¡b DILI ¡biomark iomarker: ¡micr er: ¡microRNA

• RNA-­‑122 ¡?
• ­‑122 ¡?

Starkey-Lewis PJ et al, CPT 2012; 92: 191-193

ISoP ¡Prague ¡ 17 ¡ DILI ¡

DILI ¡b DILI ¡biomark iomarker ers... ¡in s... ¡in ¡R ¡Resear esearch ch

“miR-­‑122 ¡alone ¡may ¡not ¡be ¡an ¡ideal ¡DILI ¡biomarker ¡because ¡it ¡does ¡not ¡disFnguish ¡ benign ¡clinical ¡ALT ¡elevaFons ¡(e.g., ¡following ¡administraFon ¡of ¡heparin) ¡from ¡ serious ¡liver ¡injury ¡potenFal”* ¡ ¡ ALT ¡and ¡a ¡range ¡of ¡exploratory ¡DILI ¡biomarkers ¡… ¡are ¡being ¡facilitated ¡by ¡the ¡ Innova@ve ¡Medicines ¡Ini@a@ve’s ¡SAFE-­‑T ¡(hUp://www.imi-­‑safe-­‑t.eu) ¡consor@um ¡ and ¡PSTC ¡(Cri@cal ¡Path ¡Ins@tute, ¡USA) ¡

*Starkey-Lewis PJ et al, CPT 2012; 92: 191-193

ISoP ¡Prague ¡ 18 ¡ DILI ¡

Ne New ¡b w ¡biomark iomarker ers ¡ag s ¡again ainst ¡AL t ¡ALT ¡in T ¡in ¡liv ¡liver ¡in er ¡inju juries* ries*

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 19 ¡

GLDH: ¡Glutamate ¡Dehydrogenase; ¡MDH: ¡Malate ¡dehydrogenase; ¡ ¡ PON: ¡Paraxonase1; ¡PNP: ¡Purine ¡Nucleoside ¡Phosphorylase ¡ *Shomaker ¡S ¡et ¡al, ¡Toxicol ¡Sci. ¡2013;132: ¡2, ¡276-­‑83 ¡

Ro Role ¡ ¡of ¡ ¡liver ¡ ¡biopsy ¡ ¡in ¡ ¡DILI

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 20 ¡

• Characterize ¡the ¡morphologic ¡changes? ¡ ¡YES ¡
• Assess ¡the ¡severity ¡of ¡injury? ¡YES ¡ ¡
• Rule ¡out ¡other ¡causes ¡of ¡hepaFc ¡injury? ¡Rarely ¡
• Morphologic ¡changes ¡may ¡suggest ¡mechanism ¡of ¡injury? ¡Very ¡Rarely ¡
• Morphologic ¡changes ¡may ¡confirm ¡drug ¡injury ¡by ¡matching ¡known/reported ¡

parerns? ¡No ¡

• May ¡help ¡to ¡make ¡diagnosis ¡of ¡DILI ¡in ¡complex ¡cases ¡by ¡careful ¡clinical-­‑

pathological ¡correlaFon? ¡No ¡

• SomeFmes ¡biopsy ¡can ¡exclude ¡DILI, ¡permiong ¡conFnued ¡use ¡of ¡a ¡necessary ¡

drug: ¡No ¡

Defin DefiniH iHon

• n ¡of ¡a ¡Liv

¡of ¡a ¡Liver ¡In er ¡Inju jury y

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 21 ¡

An ¡increase ¡in ¡ ¡

• Alanine ¡aminotransferase ¡> ¡2xULN* ¡ ¡
• (FDA**: ¡>3xULN) ¡

¡ ¡or ¡

• Conjugated ¡bilirubin* ¡> ¡2xULN ¡ ¡

¡ ¡ ¡ *J ¡Hepatol. ¡1990; ¡11: ¡272-­‑276 ¡ ** ¡FDA ¡Guidance ¡for ¡Industry. ¡ ¡ Drug-­‑Induced ¡Liver ¡Injury: ¡PremarkeFng ¡Clinical ¡EvaluaFon. ¡July ¡2009 ¡

Ne New ¡Con w ¡Consen sensu sus: ¡clin s: ¡clinic ical ¡th al ¡thresh eshold

• ld ¡of ¡DILI*

¡of ¡DILI*

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 22 ¡

• ALT>5 ¡ULN ¡(AST ¡if ¡ALT ¡is ¡not ¡available) ¡or ¡
• ALP>2 ¡ULN ¡ ¡or ¡
• Total ¡Bili ¡>2 ¡ULN ¡+ ¡ALT> ¡3 ¡ULN ¡

¡

• Isolated ¡GGT ¡increase ¡or ¡Conjugated ¡bilirubin ¡is ¡ ¡NOT ¡ ¡DILI ¡
• If ¡baseline(BL) ¡>ULN ¡then ¡the ¡same ¡mulFples ¡apply ¡(eg, ¡2BL, ¡5BL) ¡

*Aithal G et al, Clin Pharmacol and Ther. 2011;89 (6): 806-815

DILI ¡Classific DILI ¡ClassificaHo aHon n

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 23 ¡

¡ Each ¡enzyme ¡should ¡be ¡expressed ¡in ¡« ¡N ¡» ¡and ¡measured ¡together ¡as ¡soon ¡as ¡the ¡liver ¡disorder ¡is ¡suspected. ¡ *If ¡ALP ¡≤ ¡N, ¡then ¡the ¡denominator=1 ¡

¡

Liver ¡injury ¡is ¡ ¡(All ¡terms ¡coded ¡in ¡MedDRA) ¡

• Hepatocellular ¡when ¡ALT>2N ¡(3N, ¡5N) ¡if ¡AP ¡≤ ¡N ¡ ¡or ¡ ¡R ¡> ¡5 ¡
• Fatal: ¡9% ¡ ¡Liver ¡Tx: ¡6% ¡ ¡Chronic: ¡13%** ¡
• Cholesta@c ¡when ¡R ¡< ¡2 ¡
• Fatal: ¡4% ¡ ¡Liver ¡Tx: ¡3% ¡ ¡Chronic ¡: ¡31% ¡
• Mixed ¡when ¡ ¡2 ¡≤ ¡ ¡R ¡≤ ¡5 ¡
• Fatal: ¡4% ¡ ¡Liver ¡Tx: ¡0 ¡ ¡Chronic ¡: ¡14% ¡

**Chalasani ¡et ¡al, ¡Gastroenterology. ¡2015; ¡148: ¡1340-­‑1352 ¡

¡

• R= ¡ALT/ALP* ¡

DILI ¡se DILI ¡severity: ¡crit erity: ¡criteria eria

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 24 ¡

• Jaundice: ¡bilirubinemia ¡> ¡2mg/dl ¡(Total ¡bili>2N) ¡
• mainly ¡conjugated ¡ ¡
• parFcularly ¡in ¡case ¡of ¡hepatocellular ¡injury ¡ ¡
• one ¡of ¡Hy’s ¡law ¡components ¡
• Prolonga@on ¡of ¡prothrombin ¡@me ¡ ¡

more ¡specifically ¡due ¡to ¡decrease ¡of ¡Factor ¡V ¡(proaccelerin) ¡< ¡50 ¡% ¡of ¡ normal ¡or ¡INR ¡> ¡1.5 ¡

• ¡Hepa@c ¡encephalopathy ¡
• ¡Death ¡or ¡Liver ¡transplanta@on ¡

ResulFng ¡in ¡various ¡grading ¡(eg, ¡DILIN, ¡new ¡consensus ¡2011) ¡

« ¡Hy « ¡Hy’s ¡la s ¡law» w»

Hyman ¡Zimmerman: ¡Hy ¡ Rule ¡(or ¡Law ¡or ¡Statement) ¡

– «Drug-­‑induced ¡hepatocellular ¡jaundice ¡is ¡a ¡serious ¡enFty. ¡The ¡mortality ¡rate ¡ ranges ¡from ¡10% ¡to ¡50%.» ¡[Hepatotoxicity ¡1999, ¡p ¡433] ¡ – Translated ¡in ¡pracFce* ¡as ¡an ¡early ¡signal ¡of ¡severe ¡liver ¡injury ¡

ALT>3N ¡and ¡T.Bili>2N ¡

6 ¡condi@ons!... ¡

* FDA Guidance for industry July 2009

Commen Comments ¡on ts ¡on ¡Hy ¡Hy’s ¡la s ¡law ¡c w ¡con

• ndiH

iHon

• ns

s

• 1. No ¡acFve ¡underlying ¡liver ¡disease ¡ ¡

– i.e. ¡ALT ¡and ¡TB ¡≤ ¡ULN ¡at ¡baseline ¡ ¡

¡ Comments: ¡ In ¡the ¡guideline, ¡no ¡instrucFons ¡if ¡ALT>N ¡at ¡baseline ¡ What ¡to ¡do, ¡eg, ¡in ¡oncology ¡trials, ¡severe ¡infecFons, ¡when ¡ALT ¡>ULN ¡at ¡ baseline? ¡ Several ¡proposals: ¡

• Twice ¡ALT ¡value ¡at ¡baseline ¡
• Three ¡Fmes ¡ALT ¡value ¡at ¡baseline ¡

SFll ¡no ¡studies ¡to ¡validate ¡these ¡proposals ¡

Commen Comments ¡on ts ¡on ¡Hy ¡Hy’s ¡la s ¡law ¡c w ¡con

• ndiH

iHon

• ns

s

• 2. The ¡liver ¡injury ¡is ¡hepatocellular ¡in ¡type ¡

Comments: ¡ No ¡findings ¡of ¡cholestasis ¡= ¡R>5 ¡ FDA ¡says ¡ALP<2ULN ¡ Regardless ¡of ¡bilirubinemia ¡ Formal ¡exclusion ¡of ¡biliary ¡obstrucFon ¡at ¡least ¡by ¡ultrasonography ¡ ¡

Commen Comments ¡on ts ¡on ¡Hy ¡Hy’s ¡la s ¡law ¡c w ¡con

• ndiH

iHon

• ns

s

• 3. TB ¡increase ¡= ¡increase ¡in ¡conjugated ¡bilirubin ¡

¡ Comments: ¡ Should ¡follow ¡ ¡(and ¡NOT ¡precede) ¡ALT ¡increase ¡ Increase ¡in ¡UNconjugated ¡bilirubinemia ¡= ¡Gilbert ¡syndrome ¡or ¡ Hemolysis ¡ ¡

Ty Typical ¡Hy

¡Hy’s ¡la s ¡law ¡c w ¡case ase

Commen Comments ¡on ts ¡on ¡Hy ¡Hy’s ¡la s ¡law ¡c w ¡con

• ndiH

iHon

• ns

s

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 30 ¡

• 4. Cases ¡with ¡increase ¡in ¡ALT ¡are ¡more ¡frequent ¡in ¡the ¡study ¡drug ¡arm ¡

than ¡in ¡placebo ¡(reference) ¡arm ¡

• 5. More ¡Hy’s ¡law ¡cases ¡in ¡the ¡study ¡drug ¡arm ¡
• 6. Exclusion ¡of ¡non-­‑drug ¡causes ¡of ¡liver ¡injury ¡
• Implies ¡extensive ¡and ¡predefined ¡work ¡up ¡at ¡the ¡onset ¡of ¡the ¡liver ¡injury ¡

FD FDA ¡ A ¡elec lectr tronic nic ¡t ¡tool ¡f l ¡for ¡ r ¡Drug-­‑ rug-­‑Induc nduced ¡ d ¡Seriou erious ¡ s ¡Hep epatot

• toxicit

xicity y

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 31 ¡

Ne New ¡R-­‑r w ¡R-­‑raH aHo? ¡Ne

• ? ¡New ¡alg

w ¡algorith

• rithm ¡t

m ¡to ¡p

• ¡pred

edict ¡acu ict ¡acute ¡liv e ¡liver ¡f er ¡failu ailure? e?

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 32 ¡

• New ¡R ¡can ¡use ¡ALT ¡or ¡AST*. ¡Is ¡it ¡berer? ¡
• QuesFonable: ¡the ¡ ¡tested ¡populaFon ¡was ¡in ¡post ¡markeFng ¡without ¡informaFon ¡of ¡the ¡

underlying ¡liver ¡disease ¡

• Calculated ¡R ¡at ¡the ¡peak ¡of ¡ALT** ¡
• No ¡changes ¡in ¡the ¡classificaFon ¡
• New ¡algorithm*: ¡AST ¡> ¡17.3 ¡ULN, ¡TBL ¡> ¡6.6 ¡ULN, ¡

¡and ¡AST:ALT ¡> ¡1.5 ¡

• rarely ¡encountered ¡especially ¡in ¡clinical ¡trials ¡
• usually ¡detected ¡before ¡these ¡thresholds ¡
• Need ¡prospecFve ¡studies ¡for ¡validaFon ¡

¡ ¡ ¡

*Robles ¡Diaz ¡et ¡al ¡, ¡Gastroenterology. ¡2014;147:109–118. ¡ ** ¡Chalasani ¡et ¡al, ¡Gastroenterology. ¡2015; ¡148: ¡1340-­‑1352 ¡

DILI ¡: ¡Differ DILI ¡: ¡DifferenHal ¡diagno enHal ¡diagnosis sis

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 33 ¡

Search ¡for ¡the ¡main ¡non-­‑drug ¡causes ¡

• Recent ¡hypotension ¡
• Alcoholism…………………….. ¡AST/ALT ¡> ¡2 ¡(indicaFve ¡only) ¡
• ObstrucFon ¡of ¡biliary ¡tract……….. ¡Ultrasonography ¡& ¡imaging ¡
• Acute ¡viral ¡infecFons ¡: ¡

A……………….... ¡IgM ¡anF-­‑HAV ¡ B…………………. ¡IgM ¡anF-­‑HBc ¡(HDV ¡only ¡if ¡HBV ¡is ¡present) ¡ C…………………. ¡HCV ¡RNA ¡(PCR-­‑C ¡in ¡blood) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡E…………………. ¡IgM ¡anF-­‑HEV ¡(RNA ¡in ¡blood ¡and ¡stools) ¡

• Auto ¡anFbodies: ¡mitochondria, ¡nuclear, ¡smooth ¡muscle, ¡etc… ¡
• Tests ¡for ¡CMV, ¡EBV ¡and ¡herpes ¡viruses, ¡depending ¡on ¡the ¡context. ¡
• Hepa@c ¡involvement ¡of ¡the ¡underlying ¡disease ¡

Cau Causality ¡assessmen sality ¡assessment: ¡RUCAM* t: ¡RUCAM*

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 34 ¡

• RUCAM: ¡specific ¡to ¡DILI ¡
• Reproducible ¡and ¡validated ¡against ¡posiFve ¡rechallenge ¡
• Widely ¡used ¡by ¡hepatologists ¡and ¡non ¡hepatologists ¡
• Applied ¡to ¡drugs, ¡herbs ¡and ¡dietary ¡supplements ¡
• Need ¡to ¡be ¡updated ¡on ¡Search ¡for ¡non-­‑drug ¡causes ¡
• Compared ¡by ¡DILIN ¡to ¡expert’s ¡opinion ¡

*G. ¡Danan ¡et ¡al ¡, ¡J ¡Clin ¡Epidemiol, ¡1993, ¡46: ¡1323-­‑1330 ¡

Con Conclu clusion sion ¡on ¡on ¡th ¡the ¡c e ¡comp

• mparison

arison ¡of ¡RUCAM ¡v ¡of ¡RUCAM ¡vs ¡Exp s ¡Expert ert’s ¡op s ¡opin inion ion ¡ ¡ ¡

‘The structured DILIN expert opinion process produced higher agreement rates and likelihood scores than RUCAM in assessing causality, but there was still considerable interobserver variability in both. Accordingly, a more objective, reliable, and reproducible means of assessing DILI causality is still needed.’

Ri Risk ¡f k ¡fact ctor

• rs ¡1/2

¡1/2

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 36 ¡

ü HepaFc ¡metabolism ¡and/or ¡biliary ¡secreFon ¡ ü Age ¡…for ¡some ¡drugs ¡

• Elderly ¡: ¡eg, ¡INH, ¡amoxicillin/clavulanate ¡

§ CholestaFc ¡type ¡

• Young: ¡eg, ¡valproate ¡(and ¡carniFne ¡deficiency) ¡

§ Hepatocellular ¡type ¡

ü Women: ¡severity ¡and ¡mortality, ¡incidence? ¡ ¡ ü Pregnancy ¡: ¡cholestaFc ¡drugs ¡ ü MalnutriFon ¡ ü Obesity ¡

Ri Risk ¡f k ¡fact ctor

• rs ¡2/2

¡2/2

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 37 ¡

ü Rule ¡of ¡two: ¡ ¡

ü Daily ¡dose ¡>50mg/day ¡(in ¡Iceland, ¡88%) ¡or ¡100mg/day ¡ ü Lipophilicity: ¡octanol-­‑water ¡parFFon ¡

ü Chemical ¡class ¡effect ¡and ¡Cross ¡sensiFzaFon ¡ ü Polypharmacy ¡(OR:6) ¡ ¡

ü Drug ¡interacFons ¡eg,Rifampicine ¡– ¡INH ¡

ü Alcohol: ¡Acute ¡versus ¡Chronic ¡consumpFon ¡(debatable) ¡ ü GeneFc ¡factors ¡

ü Phase ¡1 ¡CYPs ¡polymorphism ¡and ¡Phase ¡2 ¡enzymes, ¡eg, ¡NAT ¡ ü Detoxifying ¡enzymes: ¡Glutathion ¡S ¡Transferase ¡ ü Hepatobiliary ¡transporters: ¡canalicular ¡BSEP ¡leading ¡to ¡cholestasis ¡ ü HLA ¡haplotypes ¡and ¡specific ¡drugs, ¡eg, ¡flucloxacillin ¡and ¡DRB1*5701 ¡ ü Mitochondrial ¡DNA ¡mutaFon, ¡eg, ¡valproate ¡

¡ ¡ ¡ Pr Predic edicHvity ¡o Hvity ¡of ¡pr f ¡prec eclinic linical ¡s al ¡studies tudies ¡

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 38 ¡

• Poor ¡predicFvity ¡of ¡preclinical ¡studies ¡in ¡animals: ¡50%! ¡
• European ¡iniFaFve ¡public-­‑private ¡partnership ¡to ¡improve ¡predicFon ¡of ¡liver ¡

toxicology ¡studies ¡

• www.mip-­‑dili.eu ¡
• Human ¡hepatocytes: ¡toxicity ¡and ¡drug ¡interacFons* ¡
• Bile ¡acid ¡uptake ¡and ¡transporters ¡
• MulFple ¡approaches: ¡proteomics ¡and ¡toxicogenomics ¡
• Significant ¡role ¡of ¡immune-­‑coding ¡genes ¡
• “The ¡currently ¡reported ¡models ¡have ¡not ¡demonstrated ¡superiority ¡over ¡the ¡

regulatory-­‑required ¡animal ¡toxicity ¡studies, ¡but ¡the ¡evoluAon ¡of ¡DILI ¡study ¡will ¡ conAnue ¡to ¡refine ¡tesAng ¡strategies.” ¡** ¡ ¡ ¡

*Biomarkers ¡Med. ¡2014; ¡8 ¡(2): ¡173-­‑ ¡83 ¡and ¡**201-­‑213 ¡

DILI: ¡classific DILI: ¡classificaH aHon

• n ¡/ ¡mech

¡/ ¡mechan anism ism

¡ ¡ Drug-induced liver injury Direct toxicity Idiosyncratic toxicity

Immunologic Non immunologic

(eg, acetaminophen, FIAU) (eg, troglitazone) (eg, amoxicillin-clavulanic acid)

Intrinsic toxicity Idiosynchratic* toxicity

Predictive Dose dependent Frequent Patient independent No immunoallergy Reactive metabolites Unpredictive Dose independent (although...) Uncommon Patient dependent Immunoallergic signs± Reactive metabolites Rechallenge at low dose: serious response

*Idiosynchrasy: individual susceptibility

¡

Sch SchemaH emaHc ¡immu c ¡immunologic

• logical ¡mech

al ¡mechan anism ism

APC, antigen presenting cell; MHC, major histocompatibility complex.

From Tujios, S. & Fontana, R. J.

• Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 8: 202–211

DILI ¡d DILI ¡due ¡t e ¡to ¡mit

• ¡mitoch
• chon
• ndrial ¡t

rial ¡toxicity xicity

Serious ¡enFty ¡could ¡lead ¡to ¡high ¡mortality ¡rate ¡due ¡to ¡acute ¡liver ¡ failure ¡ Characterised ¡by ¡mild ¡increase ¡in ¡ALT, ¡weight ¡loss, ¡lacFc ¡acidosis, ¡ jaundice, ¡hypoglycemia ¡and ¡hyperammoniemia ¡ Microvesicular ¡steatosis ¡of ¡the ¡liver ¡

• Different ¡from ¡macrovacuolar ¡steatosis! ¡ ¡

Examples ¡of ¡drugs: ¡Aspirin ¡(Reye’s ¡syndrome), ¡valproate, ¡amiodarone, ¡ nucleoside ¡reverse ¡transcriptase ¡inhibitors ¡(an@-­‑HIV) ¡

Mit Mitocho hondrial ¡t ndrial ¡toxic icity: ¡t ity: ¡tar argets ts

After Fromenty B. et al, Journal of Hepatology 2011; 54: 773-794 FIAU Tacrine NRTIs Cytochrome c

Mech Mechan anisms ¡ ¡of ¡ch isms ¡ ¡of ¡choles

• lestasis

asis

After Tujios, S. & Fontana, R. J.

• Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 8: 202–211

Rifampicin Ciclosporin Glibenclamide Flucloxacillin Terbinafine Toxic metabolites Ductules

Th The ¡w e ¡way ¡f ¡for

• rward...

ISoP ¡Prague ¡ DILI ¡ 45 ¡

• DILI ¡are ¡sFll ¡an ¡area ¡of ¡intensive ¡clinical ¡and ¡non ¡clinical ¡research. ¡
• DNA ¡samples ¡collecFon ¡from ¡“true” ¡DILI ¡cases ¡
• Progress ¡have ¡been ¡made ¡in ¡clinical ¡detecFon ¡and ¡refinements ¡are ¡
• ngoing. ¡
• Hopes ¡are ¡placed ¡in ¡research ¡in ¡new ¡predicFve ¡models ¡of ¡liver ¡toxicity ¡

using ¡mulFple ¡plaƒorms ¡of ¡...omics. ¡

• PharmacogeneFcs ¡is ¡now ¡a ¡labor ¡intensive ¡area ¡to ¡detect ¡paFents ¡at ¡

risk ¡ ¡as ¡part ¡as ¡personalised ¡medicine. ¡

DĚK DĚKUJI ¡V JI ¡VÁM MER MERCI CI ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡THANK ¡Y THANK ¡YOU OU

QUESTIONS? ¡

Backup ¡slides

Fin Findin ings ¡fr gs ¡from ¡DILI ¡R

• m ¡DILI ¡Regis

egistries tries ALP>2N ¡occurs ¡in ¡one ¡third ¡of ¡Hy’s ¡law ¡cases ¡but ¡is ¡rarely>5N ¡in ¡ hepatocellular ¡cases ¡(R≥5) ¡ ¡ R≥5 ¡with ¡total ¡bilirubin≥ ¡2N ¡at ¡Fme ¡of ¡peak ¡ALT ¡predicted ¡46 ¡of ¡48 ¡true ¡ Hy’s ¡law ¡cases ¡(liver ¡death/OLT) ¡in ¡the ¡combined ¡DILIN/Spanish ¡

• registries. ¡This ¡may ¡be ¡the ¡best ¡way ¡to ¡define ¡Hy’s ¡law ¡(i.e. ¡risk ¡of ¡ALF). ¡

R<5 ¡at ¡Fme ¡of ¡peak ¡ALT ¡is ¡rarely ¡associated ¡with ¡Acute ¡Liver ¡Failure. ¡ ¡