De l’Asthme Difficile à l’Asthme Sévère Pascal Chanez Pascal.chanez@univmed.fr
Définition de l’asthme difficile ERS Task Force - F. Chung and Ph. Godard Londres Jan. 1998 - ERJ 1999 . Contrôle non obtenu malgré une prise en charge optimale en particulier sur le plan pharmacologique
Asthme difficile Chung, ERJ 1999 102 patients référés 18 diagnostics différentiels pour asthme difficile • cancer Endoscopie • BPCO HRB • DDB TDM • ABPA Sputum 21 capables de normaliser • Compliance • Optimisation de traitement 63 patients (62%) Challenge Corticoïde IV 10 jours 1 mg/kg 38 normalisent leur fonction 25 (24%) ne normalisent pas PHRC 1997 DRC Montpellier
Asthme Sévère Définitions Facteurs de risque Phénotypes
Pourquoi encore la sévèrité ? - Symptômes ou des données cliniques ou physiologiques: ”obstruction bronchique” - Un évènement particulier: “exacerbation…” - Présence d’une histoire naturelle chronique particulière: “remaniements structuraux”
Sévèrité vs Contrôle ? - Evènements récents - Symptômes de brève durée - Exacerbations - Histoire naturelle - Déclin de la fonction respiratoire - HRB
Les mots pour le dire… Réversibilité Gravité Contrôle Sévérité Temps Instant 4-8 6-12 mois semaines
Asthme Sévère ? Difficult asthma F. Chung, Ph. Godard Eur Respir J 1999 May;13(5):1198-208 ENFUMOSA Refractory Asthma GINA ? BIOAIR AJRCCM Task force SARP 162; 2341.2000 ERS/ATS UBIOPRED 2008-2010 COBRA
Definition The term, “severe asthma” applies to patients who have refractory asthma who remain difficult to control despite an extensive re-evaluation of diagnosis, management, and following an observational period of at least 6 months by an asthma specialist. Chanez et al JACI 2007
Asthme sévère Année d’étude suivante: – Rapprochement des consultations – Intervention d’un entretien psychologique à chaque consultation – Interrogation sur l’observance thérapeutique Objective (PF électronique, dont l’objectif n’avait pas été révélé) Subjective: jugée par le praticien – Symptômes, fonction et réversibilité, traitement, ACQ, exacerbation, relevé à chaque consultation Période d’étude: optimisation Run-in: confirmation dg et visant au contrôle sévérité 0 1 an 2 ans Suivi PEF électronique
L’asthme sévère peut-il être contrôlé ? A Bourdin et al N=61 Suivi un an 6 CS Contrôle selon consensus Canadien et ACQ
Asthme Sévère Définitions Facteurs de risque Phénotypes
Asthme Sévère Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite
Allergie Enfumosa ERJ 2003
Allergie Chez l’adulte l’allergie est moins fréquente dans l’asthme sévère (différent chez l’enfant) Certains pneumallergènes sont plus souvent associés à l’asthme sévère (Blattes, Alternaria). ENFUMOSA ERJ 2003 Peat et al, Clin Exp Allergy 1993 Neukirch et JACI, 1999 Gruchalla et al JACI 2005 Teach et al, Pediatrics 2006 Lemanske et al, JACI 2006
Asthme Sévère Allergie Infections Intolérance AINS Rhino-sinusite
Infections dans l’Asthme Sévère Inception Prevention Exacerbation Persistence Inception Prevention Exacerbation Persistence Child or adult Child or adult Adult Adult Healthy infant Healthy infant Infant Infant with asthma (? Preexisting Asthma) with asthma (? Preexisting Asthma) RSV RSV PIV PIV Rhinovirus Rhinovirus Mycoplasma Mycoplasma Chlamydia Chlamydia Virus Infections Virus Infections Wheezing Illness Wheezing Illness Type Type Exacerbation Exacerbation Frequency/Severity Frequency/Severity Atopy Atopy of asthma of asthma Age Age Emergency Emergency ↑ Th1 Th1 ↓ Th1 Th1 ↑ ↓ Persistent Asthma Persistent Asthma department visits department visits Resolution Resolution Asthma Asthma Hospitalization Hospitalization SEVERE SEVERE Th2 Th2 → ↑ → ASTHMA ↓ Allergy/ Allergy/ ASTHMA ↑ ↓ Allergy/ Allergy/ Asthma Asthma Asthma Asthma RSV, respiratory syncytial syncytial virus; PIV, virus; PIV, parainfluenza parainfluenza virus. virus. RSV, respiratory
Persistance d’infection chronique Pasternack et al. JACI 2005; 116: 1123-8
Asthme Sévère Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite
Intolerance AINS Enfumosa ERJ 2003 s t control n OR 6.8 e severe (1.6-28.3) 100 i OR 0.3 t OR 2.5 (0.1-0.9) 80 (0.9-6.9) a p 60 f o OR 4.3 40 (0.8-22.5) % 20 0 Aspirin Stress Exercise Allergens OR=Odds ratios for severe asthma Each OR is adjusted by all the other trigger factors and age
Asthme Sévère Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite
Sinonasal symptom total scores in the patients with mild-to-moderate and severe steroid-dependent asthma. Bresciani M et al . January 2001 • Volume 107 • Number 1
Asthme Sévère Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite
Phénotypes Histoire de l’asthme: ( début des symptômes ) Contrôle: symptômes, exacerbations Données physiologiques: VEMS, Facteurs de risque Co-morbidités Inflammation Modifications structurales Réponses aux traitements
Wenzel, Lancet 2006; 368:804-13
Phénotypes Histoire de l’asthme: ( début des symptômes ) Contrôle: symptômes, exacerbations Données physiologiques: VEMS, Facteurs de risque Co-morbidités Inflammation Modifications structurales Réponses aux traitements
Asthme-Sévère Les « exacerbateurs fréquents » Les « handicapés du souffle » persistance d’un trouble ventilatoire obstructif inter-critique Phénotype mixte
Exacerbations Reddel et al . Lancet 1999 MuscleLisse bronchique inflammation
Déclin de la fonction et chronicité Hommes Hommes 10 10 0 0 -10 -10 -20 -20 -30 -30 -40 -40 -50 -50 -60 -60 20-39 20-39 40-59 40-59 60-79 60-79 age age Lange et al, N Engl J Med 1998 , Mauad et al AJRCCM 2004
Taille de la paroi bronchique en TDM-HR A Niimi et al, Am J Respir Crit Care Med 2000 Normal Asthme léger Asthme Sévère
Phénotypes Histoire de l’asthme: ( début des symptômes ) Contrôle: symptômes, exacerbations Données physiologiques: VEMS, Facteurs de risque Co-morbidités Inflammation Modifications structurales Réponses aux traitements
Co-morbid Conditions in Severe Asthma Ten Brinke et al Eur Respir J 2005; 26:812-8 p=0.10 p=0.03 p=0.03 p=0.04 p=0.01 75 Prevalence (%) 50 25 0 sleep psycho- RS GERD recurrent apnea pathology infections
Phénotypes Histoire de l’asthme: ( début des symptômes ) Contrôle: symptômes, exacerbations Données physiologiques: VEMS, Facteurs de risque Co-morbidités Inflammation Modifications structurales Réponses aux traitements
Severe Asthma Response to sytemic corticosteroids Ten Brincke et al AJRCCM 2004 Induced sputum eosinophils (%) 22 Severe As FEV1:73% pred *p < 0.01 1600 µ g ICS 7/22 on OCS Compliance ?
Goals for asthma treatment Minimize symptoms Minimize symptoms Achieve best lung function Achieve best lung function Prevent asthma exacerbations Prevent asthma exacerbations Obtained with the best therapeutic balance Obtained with the best therapeutic balance Educate patients for best Educate patients for best patnership patnership Avoid decline in lung function Avoid decline in lung function
Management When the addition of LABA is not sufficient to control asthma, what are the optimal add-on therapy(-ies) for severe asthma or its phenotypes? Will use of non-invasive inflammatory measures improve the titration of inhaled and systemic corticosteroid therapy? Will identification of certain subgroups (clinical, physiologic, inflammatory phenotypes or genotypes) enable the prediction of response to specific therapies? Does maximized adherence to therapy in the severe asthma patient improve outcomes?
New treatements in Asthma Immunomodulators Immunomodulators IFN-g g IFN- PDE Inhibitors PDE Inhibitors IL-12 IL-12 Th1 Th2 Th1 Th2 Glucocorticoïds Glucocorticoïds Ciclosporine Ciclosporine Anti-IL-4, Anti-IL-13 Anti-IL-4, Anti-IL-13 Anti-IL-5 MAb IL-4R IL-4R TNF-alpha Cell B Cell B Eosinophil Eosinophil Anti-IgE Anti-IgE Apoptosis Apoptosis Inflammation Inflammation GCs GCs & BHR & BHR IgE IgE Inhibitors p38 MAP Inhibitors p38 MAP
Anti-IgE Omalizumab
Exacerbations in Severe Asthma (FEV1 <60% pred value) Humbert M et al. Allergy 2005 Rate of exacerbations Rate of exacerbations P=0,006 P=0,006 1,2 1,11 1,11 43,7% 43,7% 1 Significant Reduction of Significant Reduction of · · 0,8 0,63 0,63 hospitalisations (p<0.01) hospitalisations (p<0.01) 0,6 0,4 0,2 0 Omalizumab Placebo N=94 N=94 N=95 N=95
Improvement of Lung function Humbert M et al. Allergy 2005 * p=0,043 vs. placebo
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