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De lAsthme Difficile lAsthme Svre Pascal Chanez Pascal.chanez@univmed.fr Dfinition de lasthme difficile ERS Task Force - F. Chung and Ph. Godard Londres Jan. 1998 - ERJ 1999 . Contrle non obtenu malgr une prise en

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SLIDE 1

De l’Asthme Difficile à l’Asthme Sévère

Pascal Chanez

Pascal.chanez@univmed.fr

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SLIDE 2

Définition de l’asthme difficile

Contrôle non obtenu malgré une prise en charge optimale en particulier sur le plan pharmacologique

ERS Task Force - F. Chung and Ph. Godard Londres Jan. 1998 - ERJ 1999.

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SLIDE 3

Asthme difficile

102 patients référés pour asthme difficile

18 diagnostics différentiels

  • cancer
  • BPCO
  • DDB
  • ABPA

21 capables de normaliser

  • Compliance
  • Optimisation de traitement

63 patients (62%) 38 normalisent leur fonction 25 (24%) ne normalisent pas

Challenge Corticoïde IV 10 jours 1 mg/kg Chung, ERJ 1999

PHRC 1997 DRC Montpellier Endoscopie HRB TDM Sputum

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SLIDE 4

Asthme Sévère

Définitions Facteurs de risque Phénotypes

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SLIDE 5

Pourquoi encore la sévèrité ?

  • Symptômes ou des données cliniques ou

physiologiques: ”obstruction bronchique”

  • Un évènement particulier: “exacerbation…”
  • Présence d’une histoire naturelle chronique

particulière: “remaniements structuraux”

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SLIDE 6

Sévèrité vs Contrôle ?

  • Evènements récents
  • Symptômes de brève durée
  • Exacerbations
  • Histoire naturelle
  • Déclin de la fonction respiratoire
  • HRB
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Les mots pour le dire…

Temps Réversibilité Gravité Contrôle Sévérité

Instant 4-8 semaines 6-12 mois

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SLIDE 8

Asthme Sévère ?

GINA ? Task force

ERS/ATS 2008-2010 Difficult asthma

  • F. Chung, Ph. Godard

Eur Respir J 1999 May;13(5):1198-208

AJRCCM 162; 2341.2000 Refractory Asthma

ENFUMOSA BIOAIR SARP UBIOPRED COBRA

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Definition

The term, “severe asthma” applies to patients who have refractory asthma who remain difficult to control despite an extensive re-evaluation of diagnosis, management, and following an

  • bservational period of at least 6 months by an

asthma specialist.

Chanez et al JACI 2007

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SLIDE 10

Asthme sévère

Année d’étude suivante:

– Rapprochement des consultations – Intervention d’un entretien psychologique à chaque consultation – Interrogation sur l’observance thérapeutique

 Objective (PF électronique, dont l’objectif n’avait pas été révélé)  Subjective: jugée par le praticien

– Symptômes, fonction et réversibilité, traitement, ACQ, exacerbation, relevé à chaque consultation

Run-in: confirmation dg et sévérité Période d’étude: optimisation visant au contrôle 1 an 2 ans Suivi PEF électronique

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SLIDE 11

L’asthme sévère peut-il être contrôlé ? A Bourdin et al

N=61 Suivi un an 6 CS Contrôle selon consensus Canadien et ACQ

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SLIDE 12

Asthme Sévère

Définitions Facteurs de risque Phénotypes

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SLIDE 13

Asthme Sévère

Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite

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SLIDE 14

Allergie

Enfumosa ERJ 2003

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SLIDE 15

Allergie

 Chez l’adulte l’allergie est moins

fréquente dans l’asthme sévère (différent chez l’enfant)

 Certains pneumallergènes sont plus

souvent associés à l’asthme sévère (Blattes, Alternaria).

ENFUMOSA ERJ 2003 Peat et al, Clin Exp Allergy 1993 Neukirch et JACI, 1999 Gruchalla et al JACI 2005 Teach et al, Pediatrics 2006 Lemanske et al, JACI 2006

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SLIDE 16

Asthme Sévère

Allergie Infections Intolérance AINS Rhino-sinusite

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SLIDE 17

Infections dans l’Asthme Sévère

RSV, respiratory RSV, respiratory syncytial syncytial virus; PIV, virus; PIV, parainfluenza parainfluenza virus. virus.

Wheezing Illness Wheezing Illness

Inception Inception

Healthy infant Healthy infant Atopy Atopy Resolution Resolution Asthma Asthma RSV RSV PIV PIV ↓ ↓ Allergy/ Allergy/ Asthma Asthma

Prevention Prevention

↑ ↑ Th2 Th2 → → Allergy/ Allergy/ Asthma Asthma ↑ ↑ Th1 Th1 ↓ ↓ Th1 Th1 Infant Infant

Virus Infections Virus Infections Type Type Frequency/Severity Frequency/Severity Age Age

Persistence Persistence

Persistent Asthma Persistent Asthma

SEVERE SEVERE ASTHMA ASTHMA

Adult Adult (? Preexisting Asthma) (? Preexisting Asthma) Mycoplasma Mycoplasma Chlamydia Chlamydia Child or adult Child or adult with asthma with asthma

Exacerbation Exacerbation

  • f asthma
  • f asthma

  Emergency

Emergency department visits department visits

  Hospitalization

Hospitalization Rhinovirus Rhinovirus

Exacerbation Exacerbation

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SLIDE 19

Persistance d’infection chronique

Pasternack et al. JACI 2005; 116: 1123-8

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SLIDE 20

Asthme Sévère

Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite

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SLIDE 21

Intolerance AINS

Enfumosa ERJ 2003

OR=Odds ratios for severe asthma Each OR is adjusted by all the other trigger factors and age

20 40 60 80 100

control severe

Aspirin Stress Exercise Allergens

OR 4.3 (0.8-22.5) OR 2.5 (0.9-6.9) OR 6.8 (1.6-28.3) OR 0.3 (0.1-0.9)

%

  • f

p a t i e n t s

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SLIDE 22

Asthme Sévère

Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite

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SLIDE 23

Sinonasal symptom total scores in the patients with mild-to-moderate and severe steroid-dependent asthma.

January 2001 • Volume 107 • Number 1

Bresciani M et al .

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SLIDE 24

Asthme Sévère

Allergie Infection Intolérance AINS Rhino-sinusite

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SLIDE 25

Phénotypes

 Histoire de l’asthme: (début des symptômes)  Contrôle: symptômes, exacerbations  Données physiologiques: VEMS,  Facteurs de risque  Co-morbidités  Inflammation  Modifications structurales  Réponses aux traitements

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SLIDE 26

Wenzel, Lancet 2006; 368:804-13

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SLIDE 27

Phénotypes

 Histoire de l’asthme: (début des symptômes)  Contrôle: symptômes, exacerbations  Données physiologiques: VEMS,  Facteurs de risque  Co-morbidités  Inflammation  Modifications structurales  Réponses aux traitements

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SLIDE 28

Asthme-Sévère

 Les « exacerbateurs fréquents »

 Les

« handicapés du souffle » persistance d’un trouble ventilatoire

  • bstructif inter-critique

Phénotype mixte

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SLIDE 29

Exacerbations

Reddel et al. Lancet 1999

MuscleLisse bronchique inflammation

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SLIDE 30

Déclin de la fonction et chronicité

20-39 20-39 40-59 40-59 60-79 60-79

Hommes Hommes

age age

  • 60
  • 60
  • 50
  • 50
  • 40
  • 40
  • 30
  • 30
  • 20
  • 20
  • 10
  • 10

10 10

Lange et al, N Engl J Med 1998 , Mauad et al AJRCCM 2004

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Taille de la paroi bronchique en TDM-HR

A Niimi et al, Am J Respir Crit Care Med 2000

Normal Asthme léger Asthme Sévère

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SLIDE 32

Phénotypes

 Histoire de l’asthme: (début des symptômes)  Contrôle: symptômes, exacerbations  Données physiologiques: VEMS,  Facteurs de risque  Co-morbidités  Inflammation  Modifications structurales  Réponses aux traitements

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SLIDE 33

Co-morbid Conditions in Severe Asthma

Ten Brinke et al Eur Respir J 2005; 26:812-8

75 50 25

Prevalence (%)

p=0.10 p=0.03 p=0.03 p=0.04 p=0.01

sleep apnea psycho- pathology RS GERD recurrent infections

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SLIDE 34

Phénotypes

 Histoire de l’asthme: (début des symptômes)  Contrôle: symptômes, exacerbations  Données physiologiques: VEMS,  Facteurs de risque  Co-morbidités  Inflammation  Modifications structurales  Réponses aux traitements

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SLIDE 35

Severe Asthma

Response to sytemic corticosteroids

Ten Brincke et al AJRCCM 2004

*p < 0.01

22 Severe As FEV1:73% pred 1600µg ICS 7/22 on OCS Compliance ?

Induced sputum eosinophils (%)

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SLIDE 36

Goals for asthma treatment

  Minimize symptoms

Minimize symptoms

  Achieve best lung function

Achieve best lung function

  Prevent asthma exacerbations

Prevent asthma exacerbations

  Obtained with the best therapeutic balance

Obtained with the best therapeutic balance

  Educate patients for best

Educate patients for best patnership patnership

  Avoid decline in lung function

Avoid decline in lung function

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SLIDE 37

Management

 When the addition of LABA is not sufficient to control

asthma, what are the optimal add-on therapy(-ies) for severe asthma or its phenotypes?

 Will use of non-invasive inflammatory measures improve

the titration of inhaled and systemic corticosteroid therapy?

 Will

identification

  • f

certain subgroups (clinical, physiologic, inflammatory phenotypes

  • r

genotypes) enable the prediction of response to specific therapies?

 Does maximized adherence to therapy in the severe

asthma patient improve outcomes?

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SLIDE 38

New treatements in Asthma

Cell B Cell B Th1 Th1 IFN- IFN-g g IL-12 IL-12 Anti-IL-5 MAb Anti-IL-4, Anti-IL-13 Anti-IL-4, Anti-IL-13 IL-4R IL-4R Eosinophil Eosinophil

Anti-IgE Anti-IgE

IgE IgE Immunomodulators Immunomodulators

  PDE Inhibitors

PDE Inhibitors

  Glucocorticoïds

Glucocorticoïds

  Ciclosporine

Ciclosporine Th2 Th2

Inflammation Inflammation & BHR & BHR

Apoptosis Apoptosis

  GCs

GCs

  Inhibitors p38 MAP

Inhibitors p38 MAP TNF-alpha

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SLIDE 39

Anti-IgE Omalizumab

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SLIDE 40

Exacerbations in Severe Asthma

(FEV1 <60% pred value)

· · Significant Reduction of Significant Reduction of hospitalisations (p<0.01) hospitalisations (p<0.01) Rate of exacerbations Rate of exacerbations P=0,006 P=0,006 0,63 0,63 1,11 1,11

43,7% 43,7%

N=94 N=94 N=95 N=95

0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

Omalizumab Placebo

Humbert M et al. Allergy 2005

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SLIDE 41

Improvement of Lung function

Humbert M et al. Allergy 2005

* p=0,043 vs. placebo

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SLIDE 42

QOL

Changement vs. base, MMC Omalizumab Placebo p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p=0,002 0,91 0,95 0,9 0,89 0,91 0,4 0,46 0,44 0,57 0,46 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Activities Emotions Symptoms Environment Global Humbert et al. Allergy 2005

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SLIDE 43

· · In severe uncontrolled asthma In severe uncontrolled asthma

− − Decrease asthma exacerbations ? Decrease asthma exacerbations ? − − Decrease Decrease hospitalisations hospitalisations ? ? − − Improve QOL and lung function ? Improve QOL and lung function ?

· · Safe ? Short term ? Safe ? Short term ?

Anti-IgE in Severe Asthma

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SLIDE 44

· · Questions: Questions:

− − Non Allergic Asthma ? Non Allergic Asthma ? − − High High IgE IgE ? ? − − Obesity ? Obesity ? − − When to stop ? When to stop ? − − Cost/Benefit ? Cost/Benefit ? − − Interfere with natural history ? Interfere with natural history ?

Omalizumab in Severe Asthma

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SLIDE 45

Treatements in Severe Asthma

Cell B Cell B Th1 Th1 IFN- IFN-g g IL-12 IL-12 Anti-IL-5 MAb Anti-IL-4, Anti-IL-13 Anti-IL-4, Anti-IL-13 IL-4R IL-4R Eosinophil Eosinophil

Anti- Anti-IgE IgE

IgE IgE Immunomodulators Immunomodulators

  PDE Inhibitors

PDE Inhibitors

  Glucocorticoïds

Glucocorticoïds

  Ciclosporine

Ciclosporine Th2 Th2

Inflammation Inflammation & BHR & BHR

Apoptosis Apoptosis

  GCs

GCs

  Inhibitors p38 MAP

Inhibitors p38 MAP TNF-alpha

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SLIDE 46

Anti-IL5

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SLIDE 47

Longitudinal follow-up

RH Green et al; Lancet 2002 Eosinophils/Number of exacerbations

p < 0.01 Follow-up in months

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SLIDE 48

 Anti-IL5 IV or Placebo  Decrease eosinophilia placebo

No change in FEV1 Decrease Eosinophilia Exacerbations??

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SLIDE 49

AJRCCM 2003 JCI 2003

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SLIDE 50

Mepolizumab and Severe Asthma

Nair P et al. N Engl J Med 2009;360:985-993

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SLIDE 51

Severe Asthma Anti-IL5

  Eosinophilic

Eosinophilic phenotype ? phenotype ?

  Exacerbations ?

Exacerbations ?

  Long term

Long term safety and outcomes ? safety and outcomes ?

  IV

IV vs vs S/C ? S/C ?

  Interference with

Interference with chronicity chronicity, severity ? , severity ?

  Avoid decline in lung function ?

Avoid decline in lung function ?

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SLIDE 52

Treatements in Severe Asthma

Cell B Cell B Th1 Th1 IFN- IFN-g g IL-12 IL-12 Anti-IL-5 MAb Anti-IL-4, Anti-IL-13 Anti-IL-4, Anti-IL-13 IL-4R IL-4R Eosinophil Eosinophil

Anti- Anti-IgE IgE

IgE IgE Immunomodulators Immunomodulators

  PDE Inhibitors

PDE Inhibitors

  Glucocorticoïds

Glucocorticoïds

  Ciclosporine

Ciclosporine Th2 Th2

Inflammation Inflammation & BHR & BHR

Apoptosis Apoptosis

  GCs

GCs

  Inhibitors p38 MAP

Inhibitors p38 MAP TNF-alpha

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SLIDE 53

Anti-TNFalpha

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SLIDE 54

Etanercept in Severe Asthma Berry et al. N Engl J Med 2006

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SLIDE 55

Anti-TNF

Wenzel et al AJRCCM 2009 309 Pts with Severe Persistent Asthma Placebo (78 pts) CNTO 148 sc 100 mg q4w (76 pts) CNTO 148 sc 200 mg q4w (78 pts)

R

CNTO 148 sc 50 mg q4w (77 pts)

  • 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

46 48 50 52… 76

Primary Endpoint Steroid Taper

R

Randomization

Study drug

Screening/Run-in Stable Steroid Safety Follow Up

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SLIDE 56

Co-Primary Endpoint: Severe Exacerbations

Number of Severe Exacerbations per Subject from Baseline through Week 24

20 40 60 80 100 (n=78) (n=77) (n=76) (n=78) (n=154) Placebo 50 mg q4 wks 100 mg q4 wks 200 mg q4 wks Combined 100 mg & 200 mg Treatment Group Percent of Subjects # of severe exacerbations = 0 # of severe exacerbations = 1 # of severe exacerbations = 2 # of severe exacerbations = 3 to 5 # of severe exacerbations = 6 or more

p = 0.354 p = 0.557 p = 0.731 p = 0.636

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SLIDE 57

Subgroup: ≥12% Reversible or Sinusitis; Age onset ≥12

Proportion Free from Severe Exacerbations (n=170)

50 60 70 80 90 100 4 8 12 16 20 24 Time (Week) Percent Subjects

Placebo 50 mg q4 wks 100 mg q4 wks 200 mg q4 wks Combined 100 mg & 200 mg

P-value compares Combined 100mg & 200 mg vs. Placebo

p<0.001

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SLIDE 58

6A.

Serum MMP9 Asthma vs Normal

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SLIDE 59

MMP9 mRNA down regulated by anti-TNF

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SLIDE 60

· · Unsafe ? Unsafe ? · · Inefficient ? Inefficient ? · · Future? Future? · · Dissociated Dissociated antiTNF antiTNF?? ??

Anti-TNF in Severe Asthma

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SLIDE 61

Anti-c kit

Inhibiteurs de tyrosine-kinase

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SLIDE 62

· · Inhibitor of Inhibitor of tyrosine tyrosine kinase kinase inhibitor ( inhibitor (c-Kit c-Kit) )

· · Small proof of concept study Small proof of concept study · · 44 pts/ RCP study / 3 doses 44 pts/ RCP study / 3 doses vs vs Placebo Placebo · · Severe Severe cortico-dependent cortico-dependent asthma asthma · · ACQ, Exacerbation, FEV1, Safety ACQ, Exacerbation, FEV1, Safety · ·

Masitinib in Severe Asthma

Humbert et al Allergy 2009

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SLIDE 63

Masitinib in Severe Asthma

Humbert et al Allergy 2009

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SLIDE 64

Masitinib in Severe Asthma

Humbert et al Allergy 2009

  • 10
  • 5

5 10 15 20 25 4 8 12 16 Time (weeks) Evening PEFR change from baseline Masitinib Placebo linear regression Masitinib linear regression Placebo

  • 10
  • 5

5 10 15 20 25 4 8 12 16 Time (weeks) Morning PEFR change from baseline Masitinib Placebo linear regression Masitinib linear regression Placebo

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SLIDE 65

· · In severe uncontrolled asthma In severe uncontrolled asthma

− − Decrease asthma exacerbations ? Decrease asthma exacerbations ? − − Decrease Decrease hospitalisations hospitalisations ? ? − − Improve QOL and lung function ? Improve QOL and lung function ?

· · Safe ? Short term ? Safe ? Short term ?

Masitinib in Severe Asthma

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SLIDE 66

· · Side effects Side effects

− − Nausea 30% Nausea 30% − − Skin rash 30% Skin rash 30% − − Diarrhea 18%, Diarrhea 18%,oedema

  • edema 12%,

12%, pruritus pruritus 12% 12% − − Asymptomatic Asymptomatic neutropenia neutropenia one patient

  • ne patient

Spontaneously resolved Spontaneously resolved Safe ? Short term ? Safe ? Short term ?

Masitinib in Severe Asthma

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SLIDE 67

Neutrophils

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A B C D

Inflammatory phenotypes in severe asthma

Persistency in adults (EBel) Associated with Airflow

  • bstruction (EBel)

Response to IM Steroids (EBel) Relation to remodeling(S Wilson) 42% variable in children(ABush) WORTH TO BE ASSESSED (C Brightling) Consequences for TTT

NEUTROPHILS ?

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SLIDE 69

CXCR1/2 Receptors and Neutrophil Activity

CXCR2 CXCR1

IL-8

GRO-a GRO-b ENA- 78 GCP2

Pharmacol Rev 56:515-548, 2004

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SLIDE 70
  • 100%
  • 90%
  • 80%
  • 70%
  • 60%
  • 50%

Blood Sputum Percent Inhibition of Neutrophilia 1 2 3 4 5 6 7 Screening Placebo 50 mg QD 527123 Neutrophil X 10E6/mL Blood Sputum

Preferential Inhibition of Ozone induced Sputum Neutrophilia O Holz et al ERJ in press

* * p<0.05 vs. Placebo

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SLIDE 71

Contrôle (symptômes/exacerbations)

Sévérité

Traitements Traitements selon les phénotypes et le contrôle Phénotypes ? évaluation

Environement variable semaine/mois Peu enclin à changer

Facteurs liés aux patients

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Conclusions

L’asthme sévère est une maladie hétérogène

Il faut toujours passer par une étape “asthme difficile” avant de déclarer un asthme comme sévère

Phénotyper et apprécier les facteurs de risque et l’allergie font partie de l’évaluation initiale

Un suivi longitudinal est un prérequis

Des critères de suivi réalistes sont nécessaires dans les essais cliniques

Il faut inventer et tester des nouvelles voies de suivi intégrant:

– Les données issues des patients? – L’imagerie? – Les biomarqueurs?