Cancer Genome Analysis: PARADIGM Inference of pa+ent-specific - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genome Analysis: PARADIGM Inference ¡of ¡pa+ent-­‑specific ¡pathway ¡ac+vi+es ¡from ¡ mul+-­‑dimensional ¡cancer ¡genomics ¡data ¡using ¡ PARADIGM. ¡Bioinforma+cs, ¡2010. ¡(C. ¡J. ¡Vaske ¡et ¡al.) ¡ 02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa+onal ¡Genomics ¡

Motivation • Integra+ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genome ¡data ¡ – Copy ¡number ¡varia+ons, ¡gene ¡expressions ¡ • Leverage ¡pathway ¡informa+on ¡to ¡find ¡frequently ¡occurring ¡ pathway ¡perturba+ons ¡ – NCI ¡pathway ¡interac+on ¡database, ¡KEGG ¡etc. ¡

Motivation • Pathway ¡informa+on ¡contains ¡informa+on ¡on ¡how ¡genes ¡are ¡ supposed ¡to ¡behave ¡ ¡

PARADIGM

PARADIGM Model • Physical ¡en++es ¡for ¡variables: ¡ – Protein-­‑coding ¡genes, ¡small ¡molecules, ¡complexes ¡ – Gene ¡families: ¡collec+ons ¡of ¡genes ¡in ¡which ¡any ¡single ¡gene ¡is ¡ sufficient ¡to ¡perform ¡a ¡specific ¡func+on ¡ – Abstract ¡processes: ¡the ¡overall ¡role ¡of ¡the ¡pathway, ¡e.g., ¡apoptosis ¡

PARADIGM Model • Factor ¡graph ¡representa+on ¡of ¡various ¡en++es ¡corresponding ¡ to ¡a ¡single ¡gene ¡

PARADIGM Model: Gene Interactions

PARADIGM Model: • A ¡factor ¡graph ¡for ¡a ¡pathway ¡

Model Specification • Convert ¡an ¡NCI ¡pathway ¡into ¡a ¡factor ¡graph ¡ – NCI ¡pathway ¡to ¡Bayesian ¡network ¡ • Directed ¡network ¡ • Each ¡variable ¡takes ¡values ¡of ¡-­‑1 ¡(de-­‑ac+va+on), ¡0 ¡(normal), ¡1 ¡ (ac+va+on) ¡ – mRNA: ¡over ¡expression ¡for ¡ac+va+on ¡ – Copy ¡number ¡varia+ons: ¡more ¡than ¡two ¡copies ¡for ¡ac+va+ons ¡ • Probability ¡distribu+on ¡of ¡each ¡node ¡ – Labeled ¡edges ¡for ¡posi+ve/nega+ve ¡interac+ons ¡ ¡ – Set ¡the ¡value ¡of ¡the ¡child ¡node ¡as ¡weighted ¡votes ¡from ¡its ¡parents ¡

Model Specification • Conver+ng ¡the ¡Bayesian ¡network ¡to ¡a ¡factor ¡graph ¡ – Assign ¡a ¡factor ¡to ¡each ¡group ¡of ¡variables ¡consis+ng ¡of ¡a ¡node ¡and ¡its ¡ parents ¡ • Z: ¡normaliza+on ¡constant ¡ • ε ¡= ¡0.001 ¡

Inference • Observed ¡variables: ¡copy ¡number ¡varia+ons, ¡gene ¡expressions ¡ • Unobserved ¡variables: ¡protein, ¡protein ¡ac+vity, ¡overall ¡ pathway ¡ac+vity ¡state ¡ • Learn ¡models ¡with ¡EM ¡algorithm ¡ – E ¡step: ¡impute ¡the ¡unobserved ¡variables ¡ – M ¡step: ¡what ¡are ¡the ¡parameters? ¡

Log-likelihood Ratio Test • Test ¡sta+s+c ¡for ¡assessing ¡en+ty ¡i’s ¡ac+vity ¡given ¡data ¡D ¡ – The ¡probabili+es ¡can ¡be ¡obtained ¡by ¡performing ¡inference ¡on ¡the ¡ factor ¡graph ¡ ¡

Log-likelihood Ratio Test • Aggrega+ng ¡over ¡mul+ple ¡values ¡en+ty ¡i ¡takes ¡

Dataset • Breast ¡cancer ¡copy ¡number ¡and ¡gene ¡expression ¡data ¡ • TCGA ¡Glioblastoma ¡copy ¡number ¡and ¡gene ¡expression ¡data ¡ • Pathways ¡from ¡NCI ¡pathway ¡interac+on ¡database ¡(PID) ¡ ¡

EM Convergence • Original ¡data ¡vs. ¡permuted ¡data ¡ Red: ¡real ¡data ¡ Green: ¡permuted ¡data ¡

Top PARADIGM Pathways of Breast Cancer

Top PARADIGM Pathways of Glioblastoma

Glioblastoma Subtypes

Survival Rates for Each Subtypes

CircleMap of ErbB2 Pathway • ER ¡status, ¡IPAs, ¡expression ¡data, ¡and ¡copy-­‑number ¡data ¡

Summary • PARADIGM ¡integrates ¡different ¡types ¡of ¡data, ¡including ¡gene-­‑ expression, ¡copy ¡number ¡varia+on, ¡and ¡pathway ¡database, ¡in ¡ order ¡to ¡infer ¡pathway ¡ac+vi+es ¡for ¡individual ¡cancer ¡pa+ents. ¡ – Factor ¡graph ¡model ¡for ¡represen+ng ¡pathway ¡and ¡modeling ¡datasets ¡ – Pathway ¡ac+vi+es ¡inferred ¡by ¡PARADIGM ¡can ¡be ¡used ¡to ¡iden+fy ¡ cancer ¡subtypes ¡