Cancer Genome Analysis: PARADIGM Inference of pa+ent-specific - - PowerPoint PPT Presentation

Cancer Genome Analysis: PARADIGM

Inference ¡of ¡pa+ent-­‑specific ¡pathway ¡ac+vi+es ¡from ¡ mul+-­‑dimensional ¡cancer ¡genomics ¡data ¡using ¡

• PARADIGM. ¡Bioinforma+cs, ¡2010. ¡(C. ¡J. ¡Vaske ¡et ¡al.) ¡

02-­‑715 ¡Advanced ¡Topics ¡in ¡Computa+onal ¡Genomics ¡

Motivation

• Integra+ve ¡analysis ¡of ¡cancer ¡genome ¡data ¡

– Copy ¡number ¡varia+ons, ¡gene ¡expressions ¡

• Leverage ¡pathway ¡informa+on ¡to ¡find ¡frequently ¡occurring ¡

pathway ¡perturba+ons ¡

– NCI ¡pathway ¡interac+on ¡database, ¡KEGG ¡etc. ¡

Motivation

• Pathway ¡informa+on ¡contains ¡informa+on ¡on ¡how ¡genes ¡are ¡

supposed ¡to ¡behave ¡ ¡

PARADIGM

PARADIGM Model

• Physical ¡en++es ¡for ¡variables: ¡

– Protein-­‑coding ¡genes, ¡small ¡molecules, ¡complexes ¡ – Gene ¡families: ¡collec+ons ¡of ¡genes ¡in ¡which ¡any ¡single ¡gene ¡is ¡ sufficient ¡to ¡perform ¡a ¡specific ¡func+on ¡ – Abstract ¡processes: ¡the ¡overall ¡role ¡of ¡the ¡pathway, ¡e.g., ¡apoptosis ¡

PARADIGM Model

• Factor ¡graph ¡representa+on ¡of ¡various ¡en++es ¡corresponding ¡

to ¡a ¡single ¡gene ¡

PARADIGM Model: Gene Interactions

PARADIGM Model:

• A ¡factor ¡graph ¡for ¡a ¡pathway ¡

Model Specification

• Convert ¡an ¡NCI ¡pathway ¡into ¡a ¡factor ¡graph ¡

– NCI ¡pathway ¡to ¡Bayesian ¡network ¡

• Directed ¡network ¡
• Each ¡variable ¡takes ¡values ¡of ¡-­‑1 ¡(de-­‑ac+va+on), ¡0 ¡(normal), ¡1 ¡

(ac+va+on) ¡

– mRNA: ¡over ¡expression ¡for ¡ac+va+on ¡ – Copy ¡number ¡varia+ons: ¡more ¡than ¡two ¡copies ¡for ¡ac+va+ons ¡

• Probability ¡distribu+on ¡of ¡each ¡node ¡

– Labeled ¡edges ¡for ¡posi+ve/nega+ve ¡interac+ons ¡ ¡ – Set ¡the ¡value ¡of ¡the ¡child ¡node ¡as ¡weighted ¡votes ¡from ¡its ¡parents ¡

Model Specification

• Conver+ng ¡the ¡Bayesian ¡network ¡to ¡a ¡factor ¡graph ¡

– Assign ¡a ¡factor ¡to ¡each ¡group ¡of ¡variables ¡consis+ng ¡of ¡a ¡node ¡and ¡its ¡ parents ¡

• Z: ¡normaliza+on ¡constant ¡
• ε ¡= ¡0.001 ¡

Inference

• Observed ¡variables: ¡copy ¡number ¡varia+ons, ¡gene ¡expressions ¡
• Unobserved ¡variables: ¡protein, ¡protein ¡ac+vity, ¡overall ¡

pathway ¡ac+vity ¡state ¡

• Learn ¡models ¡with ¡EM ¡algorithm ¡

– E ¡step: ¡impute ¡the ¡unobserved ¡variables ¡ – M ¡step: ¡what ¡are ¡the ¡parameters? ¡

Log-likelihood Ratio Test

• Test ¡sta+s+c ¡for ¡assessing ¡en+ty ¡i’s ¡ac+vity ¡given ¡data ¡D ¡

– The ¡probabili+es ¡can ¡be ¡obtained ¡by ¡performing ¡inference ¡on ¡the ¡ factor ¡graph ¡ ¡

Log-likelihood Ratio Test

• Aggrega+ng ¡over ¡mul+ple ¡values ¡en+ty ¡i ¡takes ¡

Dataset

• Breast ¡cancer ¡copy ¡number ¡and ¡gene ¡expression ¡data ¡
• TCGA ¡Glioblastoma ¡copy ¡number ¡and ¡gene ¡expression ¡data ¡
• Pathways ¡from ¡NCI ¡pathway ¡interac+on ¡database ¡(PID) ¡ ¡

EM Convergence

• Original ¡data ¡vs. ¡permuted ¡data ¡

Red: ¡real ¡data ¡ Green: ¡permuted ¡data ¡

Top PARADIGM Pathways of Breast Cancer

Top PARADIGM Pathways of Glioblastoma

Glioblastoma Subtypes

Survival Rates for Each Subtypes

CircleMap of ErbB2 Pathway

• ER ¡status, ¡IPAs, ¡expression ¡data, ¡and ¡copy-­‑number ¡data ¡

Summary

• PARADIGM ¡integrates ¡different ¡types ¡of ¡data, ¡including ¡gene-­‑

expression, ¡copy ¡number ¡varia+on, ¡and ¡pathway ¡database, ¡in ¡

• rder ¡to ¡infer ¡pathway ¡ac+vi+es ¡for ¡individual ¡cancer ¡pa+ents. ¡

– Factor ¡graph ¡model ¡for ¡represen+ng ¡pathway ¡and ¡modeling ¡datasets ¡ – Pathway ¡ac+vi+es ¡inferred ¡by ¡PARADIGM ¡can ¡be ¡used ¡to ¡iden+fy ¡ cancer ¡subtypes ¡