Aspirine et prven,on cardiovasculaire : peut-on encore - - PowerPoint PPT Presentation

Aspirine ¡et ¡préven,on ¡cardiovasculaire ¡: ¡ peut-­‑on ¡encore ¡a5endre ¡des ¡nouveautés ¡? ¡

Patrick ¡HENRY ¡ Cardiology ¡– ¡Lariboisiere ¡Hospital ¡– ¡AP-­‑HP ¡ Denis ¡Diderot ¡Paris ¡VII ¡University ¡ ¡ Paris ¡-­‑ ¡France ¡

Disclosures ¡

• Research ¡grants ¡and ¡fees ¡for ¡giving ¡lectures ¡

and/or ¡consul,ng ¡: ¡

¡ ¡Bayer, ¡Astra-­‑Zeneca, ¡BMS, ¡Lilly, ¡Daichi ¡Sankyo, ¡ Menarini, ¡Novar,s, ¡Novo, ¡sanofi-­‑aven,s, ¡Servier, ¡ Takeda ¡

• Lancet. 1876;4:342-383

Salicylic acid Acetylsalicylic acid (Aspirin)

COOH COOH OH CH3COO

Felix Hoffmann

1897

Alexei, hemophile, Nicolas II et Raspoutine

Platelet ¡Aggrega,on ¡and ¡Ac,va,on ¡

Aspirin: Mechanism of Action

Aspirine ¡et ¡préven,on ¡des ¡ évènements ¡thrombo,ques ¡

Lenfant ¡C. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med ¡2003;349:868-­‑974 ¡

Aspirin’s ¡Use ¡in ¡Acute ¡Myocardial ¡Infarc,on ¡

• Second ¡Interna,onal ¡

Study ¡of ¡Infarct ¡Survival ¡ (ISIS-­‑2) ¡

– 17,187 ¡pa,ents ¡randomized ¡to ¡ aspirin, ¡streptokinase, ¡both, ¡or ¡ placebo ¡

– Aspirin ¡showed ¡a ¡23% ¡RRR ¡ (ARR ¡2.5% ¡NNT ¡40) ¡in ¡ cardiovascular ¡death ¡

– Benefit ¡was ¡addi,ve ¡with ¡ streptokinase ¡ ¡

¡ Lancet ¡1988; ¡2: ¡349-­‑60 ¡

Aspirin Efficacy

An,thrombo,c ¡ Trialists’ ¡ Collabora,on ¡

• Meta-­‑analysis ¡of ¡65 ¡trials ¡using ¡

aspirin ¡in ¡over ¡high-­‑risk ¡pa,ent ¡

• Over ¡140,000 ¡pa,ents ¡total ¡
• 22% ¡odds ¡reduc,on ¡in ¡all ¡

vascular ¡events ¡(2.5% ¡ absolute ¡reduc,on) ¡

¡ BMJ ¡2002; ¡324: ¡71-­‑86 ¡

Secondary Prevention of Cardiovascular Events – 400 trials

An,thrombo,c ¡Trialists’ ¡Collabora,on: ¡ Results ¡for ¡Secondary ¡Preven,on ¡

RR IDM ¡non ¡fatal 34% ¡+ ¡3% AVC ¡non ¡fatal 25% ¡+ ¡3% Décès ¡vasculaires 15% ¡+ ¡2% Total 22% ¡+ ¡2%

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009;373:1849–60.

Aspirin ¡in ¡the ¡primary ¡preven,on ¡of ¡vascular ¡disease: ¡ collabora,ve ¡meta-­‑analysis ¡of ¡individual ¡par,cipant ¡data ¡ from ¡randomised ¡trials ¡

Aspirin ¡in ¡the ¡primary ¡and ¡secondary ¡preven,on ¡of ¡ vascular ¡disease: ¡collabora,ve ¡meta-­‑analysis ¡of ¡ individual ¡par,cipant ¡data ¡from ¡randomised ¡trials ¡

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet 2009;373:1849–60.

Data ¡for ¡ASA ¡in ¡the ¡primary ¡ ¡ preven,on ¡of ¡CV ¡events ¡

Trial Patient population Age range (years) ASA dosage BDT (1988)1

Apparently healthy male physicians (n=5,139)

50–78 500mg/day

PHS (1989)2

Apparently healthy male physicians (n=22,071)

40–84 325mg qod

HOT study (1998)3

Men and women with DBP 100–115mmHg (n=18,790)

50–80 75mg/day

TPT (1998)4

Men at high risk of heart disease (n=5,499)

45–69 75mg/day

PPP (2001)5

Men and women with ≥1 major CV risk factor (n=4,495)

50–80+ 100mg/day

WHS (2005)6

Apparently healthy women (n=39,876)

≥45 100mg qod

BDT, British Doctors’ Trial; HOT, Hypertension Optimal Treatment; PHS, Physicians’ Health Study; PPP, Primary Prevention Project; qod, every other day; TPT, Thrombosis Prevention Trial; WHS, Women’s Health Study.

• 1. Peto R, et al. BMJ 1988;296:313–6; 2. Physicians Health Study. N Engl J Med 1989;321:1825–8; 3. Hansson L, et al. Lancet

1998;351:1755–62. 4. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet 1998;351:233–41;

• 5. de Gaetano G, et al. Lancet 2001;357:89–95. 6. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293–304.

Aspirin ¡meta-­‑analyses ¡in ¡primary ¡preven,on ¡

CHD, coronary heart disease; CI, confidence interval; NNH, numbers needed to harm; NNT, numbers needed to treat; NS, not significant; RRI, relative risk increase; RRR, relative risk reduction. Rembold CM. Ann Intern Med 2012;156:JC6-3.

Aspirin vs. placebo for primary prevention Outcomes Number of trials (n) Weighted event rates At a mean 6 y Aspirin Placebo RRR (95% CI) NNT (CI) Total CHD 9 (102 621) 1.9% 2.2% 14% (-1 to 26) NS Nonfatal MI 9 (102 621) 1.3% 1.7% 20% (4 to 33) 305 (184 to 1525) Stroke 9 (102 621) 1.4% 1.5% 6% (-6 to 16) NS Total CVD events 9 (102 621) 3.9% 4.3% 10% (4 to 14) 242 (161 to 607) Cancer mortality 8 (98 126) 1.5% 1.6% 7% (-3 to 16) NS All-cause mortality 9 (102 621) 3.6% 3.8% 6% (0 to 12) NS RRI (CI) NNH (CI) Nontrivial bleeding 9 (100 076) 12% 9.6% 27% (12 to 43) 39 (25 to 84) Total bleeding 9 (100 076) 50% 37% 35% (10 to 59) 8 (5 to 27) CVD mortality 9 (102 621) 1.2% 1.2% 1% (-15 to 15) NS Fatal MI 9 (102 621) 0.55% 0.52% 6% (-17 to 37) NS

Diabetes ¡-­‑ ¡Aspirin ¡in ¡primary ¡preven,on ¡ ¡

De Berardis et al. BMJ 2009; 339: e4531

Low-­‑dose ¡aspirin ¡is ¡beneficial ¡in ¡ hypertensive ¡CKD ¡pa,ents ¡(HOT ¡ study) ¡

CKD, chronic kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; JPAD primary endpoint: time to atherosclerotic events. Jardine MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:956-65. Low-dose aspirin is contraindicated in patients with renal failure/insufficiency. .

Summary ¡of ¡Guidelines ¡

• AHA: CHD risk above 10%; stroke prevention in
• lder women
• US Preventive Task Force (2009): Men 45-79 and

women 55-79 at higher risk.

• ESC: Higher risk
• UK: JBS and SIGN (50y: CVD>20%); NICE
• ACCP: estimate risk, then consider benefit vs. risk

for those over 50 years.

Can we minimise the GI risks in primary prevention ?

Aspirin dose 500–1500 mg daily 160–325 mg daily 75–150 mg daily <75 mg daily Any aspirin dose

0.0 0.5 1.0 1.5 Aspirin better Control better

% odds reduction* 23%±2

(p<0.0001) *Vascular events: MI, stroke or vascular death

Propor,onal ¡effects ¡of ¡aspirin ¡on ¡ vascular ¡events ¡in ¡high-­‑risk ¡pa,ents ¡

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71

Reasons ¡for ¡discon,nua,on ¡of ¡low-­‑dose ¡ aspirin ¡in ¡primary ¡preven,on1 ¡

• Risk ¡factors ¡for ¡GI ¡damage2 ¡

– High ¡aspirin ¡dose ¡ – History ¡of ¡pep,c ¡or ¡ulcer ¡ complica,ons ¡ – History ¡of ¡GI ¡bleeding ¡ – Use ¡of ¡a ¡non-­‑selec,ve ¡or ¡ COX-­‑2 ¡selec,ve ¡NSAID ¡ – Advanced ¡age ¡(especially ¡>70 ¡ years) ¡ – H ¡pylori ¡infec,on ¡

COX, cyclooxygenase; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs. Figure based on a questionnaire sent to US adults.

• 1. Moberg C, et al. Patient 2011;4:103-113;
• 2. Casado-Arroyo R et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012;26:173-84.

Minimising ¡GI ¡bleeding ¡in ¡low-­‑dose ¡ aspirin ¡users ¡

• Recommenda,ons2,3 ¡

– Use ¡the ¡lowest ¡effec,ve ¡≤100 ¡mg/ day ¡ – Co-­‑therapy ¡with ¡gastroprotec,ve ¡ drug ¡(misoprostol ¡but ¡preferably ¡PPI) ¡ at ¡standard ¡doses ¡is ¡recommended ¡ in ¡at-­‑risk* ¡pa,ents ¡ – Eradicate ¡H ¡Pylori, ¡especially ¡in ¡at-­‑ risk ¡pa,ents ¡with ¡ulcer ¡history ¡ – Add ¡a ¡PPI ¡in ¡pa,ents ¡receiving ¡ concomitant ¡non-­‑selec,ve ¡or ¡COX-­‑2 ¡ selec,ve ¡NSAIDs ¡

*Presence of one or more risk factors: age > 70 years, history of GI events, presence of comorbidities, concomitant therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, coxibs, anticoagulants, or high-dose corticosteroids; PPI, proton pump inhibitor.

• 1. Ng FH. Gastroenterology 2010;138:82-88;
• 2. Casado-Arroyo R et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012;26:173-84;
• 3. Lanas A. Expert Opin Drug Saf 2011;10:45-54.

Addition of PPI to aspirin (80 mg) users with peptic ulcers/erosions more effective than H2RA1

Charlot et al BMJ 2011

Interac,on ¡with ¡PPI ¡? ¡

Retrospective registry Denmark 1997 - 2006

Other ¡impacts ¡

Effect ¡of ¡daily ¡aspirin ¡on ¡long-­‑term ¡risk ¡of ¡death ¡ due ¡to ¡cancer ¡

Rothwell et al, Lancet 2011; 377: 31–41

Effect ¡of ¡daily ¡aspirin ¡on ¡long-­‑term ¡risk ¡of ¡death ¡ due ¡to ¡cancer ¡

Rothwell et al, Lancet 2011; 377: 31–41

Effect ¡of ¡daily ¡aspirin ¡on ¡long-­‑term ¡risk ¡of ¡death ¡ due ¡to ¡cancer ¡

Rothwell et al, Lancet 2011; 377: 31–41

Unrelated to dose

ASPIRE ¡

Background ¡

• Even ¡aser ¡completed ¡a ¡tradi,onal ¡course ¡of ¡oral ¡

an,coagula,on ¡(3-­‑6 ¡months), ¡pa,ents ¡with ¡a ¡history ¡of ¡ unprovoked ¡DVT ¡have ¡a ¡rela,vely ¡high ¡long-­‑term ¡risk ¡of ¡ recurrent ¡VTE ¡(around ¡25% ¡at ¡5 ¡years) ¡ Ques,on ¡

• Would ¡aspirin ¡be ¡effec,ve ¡in ¡preven,ng ¡a ¡recurrence ¡of ¡VTE ¡

in ¡pa,ents ¡with ¡first ¡episode ¡of ¡unprovoked ¡VTE ¡who ¡have ¡ completed ¡a ¡tradi,onal ¡course ¡of ¡an,coagula,on? ¡

ASPIRE ¡DVT ¡

Methods ¡

• 822 ¡pa,ents ¡who ¡completed ¡ini,al ¡an,coagula,on ¡

therapy ¡aser ¡a ¡first ¡episode ¡of ¡unprovoked ¡VTE ¡(DVT ¡or ¡ PE) ¡

• Randomized ¡to ¡aspirin ¡100 ¡mg ¡daily ¡or ¡placebo ¡
• Primary ¡Endpoint: ¡Recurrent ¡symptoma,c ¡VTE ¡
• Mean ¡Follow-­‑Up ¡= ¡37.2 ¡months ¡
• Results ¡pooled ¡with ¡another ¡similar ¡previously ¡reported ¡

studied ¡(WARFASA) ¡

ASPIRE ¡DVT ¡-­‑ ¡Results ¡

Improving ¡our ¡knowledge ¡ ¡

• f ¡aspirin ¡

¡ ¡ Diabetes ¡

Cardiovascular ¡outcome ¡ ¡ in ¡diabe,c ¡pa,ents ¡

Plato diabetes

Diabetes ¡in ¡secondary ¡preven,on ¡

Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 2002;324:71-86

Aspirin ¡in ¡primary ¡preven,on ¡ ¡

De Berardis et al. BMJ 2009; 339: e4531

Altered ¡pharmacodynamics ¡of ¡low-­‑dose ¡ aspirin ¡in ¡diabe,cs ¡

Faster ¡renewal ¡of ¡mature ¡ platelets ¡

TxB2, thromboxane B2. Patrono C. Nat Rev Cardio 2012 (online).

Recovery of prostaglandin G/H synthase 1 activity leads to TxA2 production and platelet aggregation

Time ¡dependance ¡of ¡aspirin ¡

Henry et al, Thrombosis hemostasis, 2011

Rela,ve ¡risk ¡of ¡aspirin ¡resistance ¡ ¡

Odds ratio Fibrinogen > 4 g/L 3.7* hsCRP > 8.5 mg/L 3.3* Platelets count > 270.109/L 2.8* Current smoking 2.4* Platelets size > 10.4 fL 2.2* Diabetes 2.0* Aspirin ≤ 100 mg/day 1.8 Insulin treatment 1.7 hypertension 1.6 Proton-pump inhibitor treatment 1.5

Sideris et al. Eur Heart J 2007;28:267 and presentation at ESC 2007 Henry et al, Thrombosis hemostasis, 2011

24 h ASA No aggregation Normal turn over Accelerated turn over ASA 24 h ASA Aggregation ASA

12-15% >20%

Plaque5es ¡inhibées ¡

Plaque5es ¡ac,ves ¡

Could ¡increased ¡dosing ¡frequency ¡in ¡ diabetes ¡overcome ¡these ¡issues? ¡

HS, healthy subjects. Rocca B et al. J Thromb Haem 2012;10:1220-30.

Aspirin ¡resistance ¡and ¡Platelet ¡turnover ¡

Patients with essential thrombocytemia

Dillinger JG & Henry P. Thromb Research 2011

Day 16

OPD 150mg morning

Day 1 Day 8 Aggregation test *

Pa,ents ¡with ¡DM ¡and ¡CAD ¡

with ¡one ¡of ¡the ¡following ¡criteria ¡(current ¡smoking, ¡hsCRP ¡>4 ¡mg/L, ¡

¡

fibrinogen ¡>4g/L, ¡platelets ¡>270 ¡103 ¡cells/mm3 ¡ ¡

¡ OPD 150mg morning BID 75mg morning 75 mg evenning BID 75mg morning 75 mg evenning Randomisation

* Blood sample with LTA-AA 0.5mg/ml, PFA-100, hsCRP, fg, platelet, Hb, VPM, HbA1c, Glycemia

Aggregation test *

Dillinger JG and Henry P. Am Heart journal 2012;164:600-6.

Primary endpoint

Maximum Agregation intensity (%) LTA-AA 0.5mgml

OPD BID

70 60 50 40 30 20 10

P<0,0001

Op,cal ¡platelet ¡ ¡aggrega,on ¡-­‑ ¡LTA-­‑AA ¡0.5mg/ml ¡ ¡

43% 16%

Dillinger JG and al. Am Heart journal 2012;164:600-6. Dillinger JG and Henry P. Am Heart journal 2012;164:600-6.

Op,cal ¡platelet ¡ ¡aggrega,on ¡-­‑ ¡LTA-­‑AA ¡0.5mg/ml ¡

Pa,ents ¡resistant ¡who ¡became ¡sensi,ve ¡with ¡change ¡of ¡treatment ¡

70 60 50 40 30 20 10

BID OPD P=0,002

Maximum Agregation intensity (%) LTA-AA 0.5mgml

Dillinger JG and al. Am Heart journal 2012;164:600-6. Dillinger JG and Henry P. Am Heart journal 2012;164:600-6.

Dillinger JG and Henry P. Eurointervention 2013. Submitted

Dillinger JG and Henry P. Eurointervention 2013. Submitted

Dillinger JG and Henry P. Eurointervention 2013. Submitted

Conclusion ¡

• L’aspirine ¡est ¡très ¡efficace ¡pour ¡en ¡préven,on ¡

secondaire ¡ ¡

• L’u,lisa,on ¡en ¡préven,on ¡primaire ¡peut ¡être ¡

discutée ¡chez ¡des ¡pa,ents ¡à ¡haut ¡risque ¡

• Préven,on ¡de ¡certains ¡cancer ¡et ¡des ¡récidives ¡de ¡

thrombose ¡veineuse ¡

• L’u,lisa,on ¡dans ¡certain ¡cas ¡de ¡2 ¡prises ¡par ¡jour ¡

pourrait ¡vaincre ¡les ¡résistances ¡observées ¡chez ¡ certains ¡pa,ents ¡(diabé,ques, ¡syndrome ¡ inflammatoire) ¡