Alzheimers Disease Risk Gene CLU and White Ma;er Integrity - - PDF document

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Alzheimer’s ¡Disease ¡Risk ¡Gene ¡ CLU ¡and ¡White ¡Ma;er ¡Integrity ¡

Meredith ¡Braskie ¡ ¡Ringman ¡& ¡Thompson ¡labs ¡ Turken ¡Award ¡for ¡ ¡ Alzheimer’s ¡Disease ¡Research ¡ 2011 ¡

Alzheimer’s ¡Disease ¡and ¡DegeneraIon ¡

• Alzheimer’s ¡disease ¡(AD) ¡is ¡marked ¡by ¡ ¡

– Massive ¡loss ¡of ¡neurons ¡and ¡gray ¡ma;er ¡atrophy. ¡ – DegeneraIon ¡of ¡white ¡ma;er ¡due ¡to ¡impaired ¡ myelinaIon ¡1,2 ¡and ¡neuronal ¡and ¡axonal ¡loss ¡3. ¡

h;p://www9.biostr.washington.edu/cgi-­‑bin/DA/imageform ¡

• 1. ¡Braak ¡and ¡Braak ¡ ¡(1996) ¡ ¡Acta ¡Neuropathol. ¡2. ¡Bartzokis ¡(2009) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡3. ¡Brun ¡and ¡Englund ¡(1986) ¡Ann ¡Neurol ¡

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Diffusion ¡Measures ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡

FracIonal ¡Anisotropy ¡(FA) ¡= ¡ ¡ ¡ ¡ ¡___ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡_________________________________________ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ √3/2 ¡x ¡ ¡√(Diffax ¡– ¡Diffmean)2 ¡+ ¡(Diffrad1-­‑Diffmean)2 ¡+ ¡(Diffrad2-­‑Diffmean)2 ¡÷ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡_______________________ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡√Diffax

2 ¡+ ¡Diffrad1 2 ¡+ ¡Diffrad2 2 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

FA ¡and ¡Alzheimer’s ¡Disease ¡

• In ¡AD ¡and ¡MCI, ¡cogniIve ¡impairment ¡relates ¡

to ¡lower ¡FA ¡in ¡the ¡corpus ¡callosum, ¡fornix, ¡ cingulum, ¡and ¡superior ¡and ¡inferior ¡ longitudinal ¡fasciculi ¡1,2. ¡

• APOE4+ ¡healthy ¡older ¡adults ¡have ¡lower ¡FA ¡in ¡

parahippocampal ¡white ¡ma;er, ¡the ¡splenium, ¡ and ¡fronto-­‑occipital ¡fasiculus ¡3,4,5. ¡

• 1. ¡Lui ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡2. ¡Stricker ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neuroimage. ¡3.Nierenberg ¡et ¡al ¡(2005) ¡Neuroreport. ¡

¡4. ¡Persson ¡et ¡al ¡(2006) ¡Neurology. ¡5. ¡Smith ¡et ¡al ¡(2008) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡

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CLU ¡

• CLU ¡(aka ¡APOJ) ¡is ¡a ¡good ¡candidate ¡for ¡

modulaIng ¡white ¡ma;er ¡integrity ¡because ¡it: ¡

– encodes ¡clusterin, ¡an ¡apolipoprotein ¡as ¡ApoE ¡is. ¡ – is ¡implicated ¡in ¡lipid ¡transport, ¡membrane ¡recycling ¡ and ¡remyelinaIon ¡of ¡nerve ¡fibers ¡in ¡mice ¡1. ¡ – contains ¡a ¡variant ¡(rs11136000 ¡allele ¡C ¡found ¡in ¡88% ¡

• f ¡Caucasians) ¡that ¡is ¡associated ¡with ¡AD ¡risk ¡2,3 ¡
• We ¡evaluated ¡in ¡healthy ¡young ¡adults ¡how ¡CLU-­‑

C ¡related ¡to ¡FA ¡at ¡each ¡point ¡in ¡the ¡brain ¡white ¡ ma;er. ¡

¡

• 1. ¡DaI ¡et ¡al ¡(2007) ¡J ¡Neuroimmunol. ¡2. ¡Harold ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Nat ¡Genet. ¡3. ¡Lambert ¡et ¡al ¡(2009) ¡Nat ¡Genet. ¡

Methods ¡

92 ¡were ¡monozygoIc ¡twins, ¡147 ¡were ¡dizygoIc ¡twins ¡or ¡triplets, ¡ ¡ 41 ¡were ¡singleton ¡siblings, ¡and ¡118 ¡were ¡unrelated ¡individuals. ¡

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Methods: ¡MRI ¡Scanning ¡

• 4 ¡Tesla ¡Bruker ¡Medspec ¡MRI ¡
• Single ¡shot ¡echo ¡planar ¡imaging ¡with ¡twice-­‑

refocused ¡spin ¡echo ¡sequences; ¡105 ¡gradient ¡ diffusion ¡tensor ¡imaging ¡scans ¡including ¡94 ¡ diffusion-­‑weighted ¡images ¡(b ¡= ¡1149 ¡s/mm2). ¡

• TR ¡= ¡6090 ¡ms; ¡TE ¡= ¡91.7 ¡ms; ¡1.79 ¡x ¡1.79 ¡mm ¡

in-­‑plane ¡resoluIon; ¡55 ¡axial ¡slices ¡2 ¡mm ¡thick/ 0 ¡gap. ¡

Methods: ¡MRI ¡Scan ¡Processing ¡

• Removed ¡non-­‑brain ¡ma;er ¡from ¡DTI ¡b0 ¡and ¡T1-­‑

weighted ¡structural ¡scans. ¡

• Corrected ¡DTI ¡scans ¡for ¡eddy ¡currents. ¡
• Linearly ¡and ¡elasIcally ¡aligned ¡DTI ¡scans ¡to ¡T1-­‑

weighted ¡scans. ¡

• Calculated ¡FA, ¡and ¡axial ¡and ¡radial ¡diffusivity ¡at ¡each ¡
• voxel. ¡
• FA ¡maps ¡were ¡elasIcally ¡aligned ¡to ¡a ¡study-­‑specific ¡
• template. ¡
• Smoothed ¡FA ¡maps ¡(9 ¡mm ¡FWHM ¡Gaussian ¡kernel.) ¡

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Methods: ¡StaIsIcs ¡

• Mixed-­‑model ¡voxelwise ¡regression ¡modeled ¡

family ¡relatedness ¡(symmetric ¡NxN ¡kinship ¡ matrix.) ¡

• Linear ¡mixed ¡effects ¡model ¡(Efficient ¡Mixed-­‑

Model ¡AssociaIon)1 ¡to ¡compare ¡how ¡each ¡ CLU-­‑C ¡allele ¡related ¡to ¡FA ¡at ¡each ¡point. ¡

• Controlled ¡for ¡kinship, ¡age, ¡and ¡sex. ¡
• Limited ¡analyses ¡to ¡white ¡ma;er ¡(FA ¡> ¡0.3). ¡
• False ¡discovery ¡rate ¡(FDR) ¡controlled ¡at ¡5%. ¡
• 1. ¡Kang ¡et ¡al. ¡(2008) ¡GeneIcs. ¡ ¡

CLU-­‑C ¡and ¡Frac(onal ¡Anisotropy ¡

Highlighted ¡areas ¡are ¡the ¡p ¡values ¡indicaIng ¡voxels ¡in ¡which ¡CLU ¡allele ¡C ¡is ¡associated ¡with ¡ lower ¡FA ¡aper ¡adjusIng ¡for ¡age, ¡sex, ¡and ¡kinship ¡in ¡398 ¡young ¡adults ¡ ¡(68 ¡T/T; ¡220 ¡C/T; ¡110 ¡C/C). ¡FDR ¡criIcal ¡p ¡= ¡0.023. ¡Lep ¡= ¡Right ¡

Braskie, ¡Jahanshad, ¡Stein ¡et ¡al., ¡(2011) ¡J ¡Neurosci. ¡

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CLU-­‑C ¡and ¡diffusion ¡direc(on ¡

Highlighted ¡areas ¡are ¡the ¡p ¡values ¡indicaIng ¡voxels ¡in ¡which ¡CLU ¡allele ¡C ¡is ¡associated ¡with ¡ higher ¡radial ¡diffusivity ¡aper ¡adjusIng ¡for ¡age, ¡sex, ¡and ¡kinship ¡in ¡398 ¡young ¡adults ¡ ¡(68 ¡T/T; ¡220 ¡C/T; ¡110 ¡C/C). ¡FDR ¡criIcal ¡p ¡= ¡0.022. ¡Lep ¡= ¡Right ¡

Braskie, ¡Jahanshad, ¡Stein ¡et ¡al. ¡(2011) ¡J ¡Neurosci. ¡

CLU ¡and ¡AD ¡

• In ¡healthy ¡young ¡adults, ¡CLU-­‑C ¡was ¡associated ¡

with ¡lower ¡FA ¡in ¡regions ¡vulnerable ¡to ¡AD. ¡

• Clusterin ¡ ¡ ¡

– Is ¡found ¡in ¡amyloid ¡plaques ¡1. ¡ – Influences ¡Aβ ¡toxicity ¡2 ¡and ¡conversion ¡into ¡ insoluble ¡forms ¡3. ¡ – Acts ¡as ¡a ¡chaperone ¡molecule ¡to ¡protect ¡neurons ¡ aper ¡stressors ¡(including ¡ischemia ¡4 ¡and ¡oxidaIve ¡ stress ¡5). ¡

¡

• 1. ¡Calero ¡et ¡al ¡(1999) ¡Biochem ¡Journal. ¡2. ¡Boggs ¡et ¡al. ¡(1996) ¡J ¡Neurochem. ¡3. ¡Matsubara ¡et ¡al ¡(1996) ¡Biochem ¡J. ¡ ¡
• 4. ¡Hakkoum ¡et ¡al. ¡(2008) ¡J ¡Neurochemistry. ¡5. ¡Trougakos ¡& ¡Gonos ¡(2006) ¡Free ¡Radical ¡Res. ¡

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Radial ¡Diffusivity ¡

• Radial, ¡but ¡not ¡axial ¡diffusivity, ¡was ¡associated ¡

with ¡CLU-­‑C. ¡

• Lower ¡FA ¡probably ¡relates ¡to ¡myelin, ¡axon ¡size, ¡
• r ¡axon ¡packing ¡rather ¡than ¡axonal ¡
• degeneraIon. ¡
• Higher ¡radial ¡diffusivity ¡is ¡found ¡in ¡AD ¡1,2,3,4,5 ¡

and ¡in ¡healthy ¡APOE4+ ¡subjects ¡6. ¡ ¡

• 1. ¡Choi ¡et ¡al. ¡(2005) ¡J ¡Geriatric ¡Psychiatry ¡Neurol. ¡2. ¡Salat ¡et ¡al. ¡(2008) ¡Neurobiol ¡Aging. ¡3. ¡Stricker ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Neuroimage. ¡
• 4. ¡Zhang ¡et ¡al. ¡(2009) ¡Brain. ¡5. ¡Di ¡Paola ¡et ¡al. ¡(2010) ¡Neurology. ¡6. ¡Nierenberg ¡et ¡al. ¡(2005) ¡Neuroreport. ¡

Significance ¡

• Understanding ¡the ¡mechanisms ¡by ¡which ¡

geneIc ¡variants ¡increase ¡AD ¡risk ¡may: ¡

– focus ¡treatment ¡efforts ¡ – boost ¡staIsIcal ¡power ¡in ¡clinical ¡trials ¡by ¡

• controlling ¡for ¡factors ¡related ¡to ¡a ¡risk ¡gene ¡
• grouping ¡subjects ¡who ¡are ¡most ¡likely ¡to ¡respond ¡to ¡a ¡

treatment ¡

– target ¡those ¡at ¡greatest ¡risk ¡for ¡cogniIve ¡decline ¡ ¡

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Acknowledgments ¡

• David ¡Teplow ¡
• Colleagues ¡from ¡the ¡Alzheimer’s ¡AssociaIon ¡(California ¡Southland ¡Chapter) ¡

¡ ¡Susan ¡Galeas, ¡President ¡and ¡CEO ¡ ¡ ¡Debra ¡Cherry, ¡Exec. ¡Vice ¡President ¡ ¡ ¡Bryan ¡Gaines, ¡EducaIon ¡and ¡Outreach ¡

• The ¡Turken ¡Day ¡NominaIon ¡and ¡Review ¡Commi;ees ¡
• Sam ¡and ¡Ida ¡Turken ¡Charitable ¡FoundaIon ¡

¡Beth ¡Devermont ¡

• Co-­‑Authors ¡

¡Neda ¡Jahanshad ¡ ¡Jason ¡L. ¡Stein ¡ ¡Marina ¡Barysheva ¡ ¡KaIe ¡L. ¡McMahon ¡ ¡Greig ¡I. ¡de ¡Zubicaray ¡ ¡Nicholas ¡G. ¡MarIn ¡ ¡Margaret ¡J. ¡Wright ¡ ¡John ¡M. ¡Ringman ¡* ¡ ¡Arthur ¡W. ¡Toga ¡ ¡Paul ¡M. ¡Thompson ¡* ¡

• Mary ¡S. ¡Easton ¡Center ¡for ¡Alzheimer’s ¡Disease ¡Research ¡ ¡
• Laboratory ¡of ¡Neuro ¡Imaging ¡
• Study ¡parIcipants ¡

Support ¡

• NIH ¡(R01 ¡HD050735, ¡R01 ¡EB008432, ¡R01 ¡

EB008281, ¡and ¡R01 ¡EB007813). ¡

• MNB ¡was ¡funded ¡by ¡the ¡NIH ¡(T32 ¡

NS048004:05) ¡and ¡UCLA ¡Easton ¡Center ¡for ¡ Alzheimer's ¡Disease ¡Research ¡donor ¡funds. ¡ ¡

• NJ ¡was ¡funded ¡by ¡the ¡NIH/NaIonal ¡Library ¡of ¡

Medicine ¡(T15 ¡LM07356). ¡ ¡

• JLS ¡was ¡funded ¡by ¡the ¡ARCS ¡foundaIon ¡and ¡

the ¡NIMH ¡(1F31MH087061). ¡ ¡