a small molecule glycomime c antagonist of e selec n and
play

A small molecule glycomime.c antagonist of E-selec.n and CXCR4 (GMI-1359) delays pancrea.c tumor metastasis and significantly alters the pancrea.c tumor

0 downloads 2 Views 1,24 MB Size Report
  1. A ¡small ¡molecule ¡glycomime.c ¡antagonist ¡ of ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡(GMI-­‑1359) ¡ delays ¡pancrea.c ¡tumor ¡metastasis ¡and ¡ significantly ¡alters ¡the ¡pancrea.c ¡tumor ¡ microenvironment ¡ Maria ¡M. ¡Steele, ¡BS ¡ ¡ William ¡E. ¡Fogler, ¡PhD, ¡John ¡L. ¡Magnani, ¡PhD, ¡and ¡Michael ¡A. ¡Hollingsworth, ¡ PhD ¡

  2. Disclosure Information 2016 AACR ¡Annual ¡Mee/ng ¡ Maria ¡M. ¡Steele ¡ I have the following financial relationships to disclose: Grant/Research support from: GlycoMimetics, Inc. I will discuss the following off label use and/or investigational use in my presentation: GMI-1359 (E-selectin and CXCR4 dual antagonist) developed by GlycoMimetics, Inc.

  3. Inhibitors ¡ • ¡GMI-­‑1359: ¡small ¡molecule ¡antagonist ¡of ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡developed ¡ ¡ ¡ ¡ ¡by ¡GlycoMime.cs ¡ Inhibitor ¡ E-­‑selecBn ¡ CXCR4 ¡ IC50 ¡ IC50 ¡ GMI-­‑1359 ¡ 1.0 ¡uM ¡ 0.5 ¡uM ¡

  4. E-­‑selec.n, ¡an ¡endothelial ¡adhesion ¡protein ¡ ¡ • ¡ ¡ Expressed ¡on ¡vascular ¡and ¡lympha.c ¡endothelial ¡cells ¡under ¡inflammatory ¡ ¡condi.ons ¡(“ac.vated” ¡endothelium) ¡ • ¡ ¡Binds ¡to ¡sialyl ¡Lewis ¡a ¡and ¡X ¡carbohydrate ¡structures ¡found ¡on ¡leukocytes ¡and ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡tumor ¡cells ¡ ¡ Func.on: ¡to ¡mediate ¡the ¡adhesion ¡of ¡ leukocytes ¡to ¡endothelial ¡cells ¡for ¡ migra.on ¡across ¡blood ¡and ¡lympha.c ¡ vasculature ¡ ¡ Tumor ¡cells ¡co-­‑opt ¡this ¡func.on ¡ Immunobiology: ¡The ¡Immune ¡System ¡in ¡Health ¡and ¡Disease ¡(2005) ¡Garland ¡Science ¡Publishing, ¡NY. ¡23. ¡

  5. CXCL12-­‑CXCR4 ¡Chemokine ¡Axis ¡ Duda ¡et ¡al., ¡2011. ¡Clin ¡Cancer ¡Res, ¡17: ¡2074-­‑80. ¡

  6. CXCL12-­‑CXCR4 ¡Chemokine ¡Axis ¡ ¡ Metasta.c ¡Pancrea.c ¡Adenocarcinoma ¡(PDAC) ¡ CXCR4 ¡overexpression ¡correlates ¡with ¡increased ¡PDAC ¡progression ¡and ¡ • metastasis ¡ (Marchesi ¡et ¡al., ¡2004. ¡Cancer ¡Res ¡,64.) ¡ CXCR4 ¡blockade ¡inhibits ¡PDAC ¡cell ¡migra.on ¡and ¡invasion ¡ (Mori ¡et ¡al., ¡2004. ¡Mol ¡ • Cancer ¡Ther., ¡3.) ¡ CXCL12-­‑CXCR4 ¡axis ¡promotes ¡lympha.c ¡invasion ¡and ¡lymph ¡node ¡metastasis ¡in ¡ • PDAC ¡and ¡other ¡cancers ¡ (Marechal ¡et ¡al., ¡2009. ¡Br ¡J ¡Cancer ¡100(9). ¡Liu ¡et ¡al., ¡2011. ¡Clin ¡Cancer ¡ Res, ¡17(11). ¡Kim ¡et ¡al., ¡2010. ¡Cancer ¡Res, ¡15.) ¡ Dual ¡inhibi.on ¡of ¡CXCR4 ¡and ¡PD-­‑L1 ¡improved ¡T ¡cell ¡infiltra.on ¡and ¡reduced ¡ • tumor ¡growth ¡in ¡a ¡spontaneous ¡mouse ¡model ¡of ¡PDAC ¡ (Feig ¡et ¡al., ¡2013. ¡PNAS, ¡ 110(50). ¡ • This ¡suggests ¡that ¡both ¡CXCR4 ¡and ¡E-­‑selec.n ¡contribute ¡to ¡PDAC ¡ metastasis ¡and ¡are ¡poten.al ¡targets ¡for ¡therapy ¡– ¡GMI-­‑1359 ¡

  7. Blockade ¡of ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡inhibits ¡PDAC ¡invasion ¡of ¡a ¡ lympha.c ¡endothelium ¡ PDAC ¡Cells ¡ LEC ¡ 1. ¡Plate ¡a ¡confluent ¡ 2. ¡Add ¡fluorescently ¡ 3. ¡Allow ¡PDAC ¡cells ¡ 4. ¡Remove ¡non-­‑ monolayer ¡of ¡LECs ¡in ¡ labeled ¡PDAC ¡cells ¡to ¡ to ¡transendothelial ¡ migrated ¡tumor ¡cells ¡ the ¡insert ¡of ¡a ¡ upper ¡insert ¡and ¡a ¡ migrate ¡for ¡24 ¡hrs. ¡ from ¡inside ¡of ¡the ¡ Boyden ¡chamber. ¡ ¡ chemoacractant ¡to ¡the ¡ insert ¡ ¡and ¡quan.fy ¡ lower ¡wells. ¡ the ¡migrated ¡cells. ¡

  8. Blockade ¡of ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡inhibits ¡PDAC ¡invasion ¡of ¡a ¡ lympha.c ¡endothelium ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡E-­‑selecBn ¡Antagonist ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡GMI-­‑1359 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ S2.013 ¡ S2.013 ¡ Colo357 ¡ Colo357 ¡ * ¡ * ¡ * ¡ ** ¡ * ¡ * ¡ ** ¡ 0 ¡ 1 ¡ 10 ¡ 100 ¡ 0 ¡ 1 ¡ 10 ¡ 50 ¡ 0 ¡ 1 ¡ 10 ¡ 50 ¡ 0 ¡ 1 ¡ 10 ¡ 100 ¡ ug/ml ¡ ug/ml ¡ ug/ml ¡ ug/ml ¡ 400 ¡ S2.013 ¡ 400 ¡ Colo357 ¡ Control ¡ 300 ¡ 300 ¡ sLe a ¡ 200 ¡ 200 ¡ CXCR4 ¡ 100 ¡ 100 ¡ 10 1 ¡ 10 2 ¡ 10 3 ¡ 10 4 ¡ 10 1 ¡ 10 2 ¡ 10 3 ¡ 10 4 ¡ β-­‑ac.n ¡ FL1H-­‑AF488 ¡

  9. In ¡Vivo ¡Inhibi.on ¡of ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡-­‑ ¡Metastasis ¡ Tumor ¡Growth ¡ Treatment ¡ 0 15 ¡ 19 ¡ 23 ¡ 27 ¡ 31 ¡ 35 ¡ 39 ¡ 42 ¡ DAY: ¡ Start ¡ ¡ Implant ¡ Treatments ¡ S2.013 ¡ Treatment ¡Groups ¡(n=15) ¡ Group ¡1: ¡Vehicle ¡Control ¡(daily) ¡ Group ¡2: ¡E-­‑selec.n ¡antagonist ¡(40 ¡mg/kg ¡daily) ¡ Group ¡3: ¡GMI-­‑1359 ¡(40 ¡mg/kg ¡daily) ¡ Group ¡4: ¡Gemcitabine ¡(100 ¡mg/kg ¡every ¡4 ¡days) ¡ Group ¡5: ¡E-­‑selec.n ¡antagonist ¡and ¡Gemcitabine ¡ Group ¡6: ¡GMI-­‑1359 ¡and ¡Gemcitabine ¡

  10. Effects ¡of ¡E-­‑selec.n/CXCR4 ¡Inhibi.on ¡on ¡Metastasis ¡ ¡

  11. GMI-­‑1359 ¡Modifies ¡the ¡Pancrea.c ¡Tumor ¡ Microenvironment ¡-­‑ ¡Desmoplasia ¡ Vehicle ¡ E-­‑selecBn ¡Antagonist ¡ GMI-­‑1359 ¡ αSMA ¡ ¡ * ¡ * ¡ ** ¡ ** ¡ ¡* ¡ ¡p ¡< ¡0.05 ¡ ** ¡p ¡< ¡0.01 ¡

  12. GMI-­‑1359 ¡Modifies ¡the ¡Pancrea.c ¡Tumor ¡ Microenvironment ¡– ¡Lympha.c ¡Vascular ¡Density ¡ Vehicle ¡ GMI-­‑1359 ¡ E-­‑selecBn ¡Antagonist ¡ LYVE-­‑1 ¡ DAPI ¡ * ¡ * ¡ ** ¡ ** ¡ ¡* ¡ ¡p ¡< ¡0.05 ¡ ** ¡p ¡< ¡0.01 ¡

  13. GMI-­‑1359 ¡Modifies ¡the ¡Pancrea.c ¡Tumor ¡ Microenvironment ¡– ¡CD45+ ¡Infiltrates ¡ Vehicle ¡ E-­‑selecBn ¡Antagonist ¡ GMI-­‑1359 ¡ Tumor-­‑Infiltra.ng ¡CD45+ ¡Cells ¡ CD45+ ¡Aggregates ¡

  14. These ¡data ¡regarding ¡changes ¡to ¡the ¡pancrea.c ¡tumor ¡ microenvironment ¡lead ¡us ¡to ¡evaluate ¡the ¡rela.onship ¡between ¡ desmoplasia ¡and ¡lympha.c ¡vessels ¡with ¡a ¡focus ¡on ¡the ¡role ¡of ¡the ¡ CXCL12/CXCR4 ¡axis. ¡ ¡

  15. Pancrea.c ¡fibroblasts ¡promote ¡lympha.c ¡endothelial ¡ migra.on ¡through ¡CXCL12/CXCR4 ¡ Panc. Fibroblast CM ** ¡ *** ¡ * ¡ * ¡ **** ¡ Cont ¡ 0 ¡ 1 ¡ 10 ¡ 1 ¡ 10 ¡ ug/ml ¡ Conditioned Media E-­‑sel ¡ GMI-­‑1359 ¡ Antag ¡ CXCL12 ¡(pg/ml) ¡ hLEC ¡ 200 ¡ 150 ¡ Control ¡ 100 ¡ CXCR4 ¡ * ¡ ¡p ¡< ¡0.05 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 50 ¡ ** ¡p ¡< ¡0.01 ¡ 10 2 ¡ 10 1 ¡ 10 3 ¡ 10 4 ¡ *** ¡p ¡< ¡0.001 ¡ **** ¡p ¡< ¡0.0001 ¡

  16. We ¡also ¡wanted ¡to ¡evaluate ¡whether ¡pancrea.c ¡fibroblasts, ¡through ¡ CXCL12, ¡may ¡influence ¡the ¡ability ¡of ¡lympha.c ¡endothelial ¡cells ¡to ¡ facilitate ¡tumor ¡invasion ¡of ¡the ¡endothelium. ¡ ¡

  17. CXCR4 ¡ligand, ¡CXCL12, ¡promotes ¡the ¡ability ¡of ¡ lympha.c ¡endothelial ¡cells ¡to ¡facilitate ¡PDAC ¡ transendothelial ¡invasion ¡ * ¡ * ¡ * ¡ * ¡ *** ¡ CXCL12 Panc. Fibroblast CM * ¡p ¡< ¡0.05 ¡ *** ¡p ¡< ¡0.0005 ¡ ¡

  18. Conclusions: ¡ ¡ • ¡ ¡Blocking ¡E-­‑selec.n ¡and ¡CXCR4 ¡through ¡GMI-­‑1359 ¡inhibits ¡PDAC ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡transendothelial ¡migra.on ¡delays ¡pancrea.c ¡tumor ¡metastasis ¡ ¡ • ¡ ¡GMI-­‑1359 ¡significantly ¡alters ¡the ¡composi.on ¡of ¡pancrea.c ¡ ¡ ¡ ¡ ¡tumor ¡microenvironment ¡– ¡desmoplasia ¡and ¡lympha.c ¡vascular ¡density ¡ ¡ • ¡ ¡Pancrea.c ¡fibroblasts ¡acract ¡lympha.c ¡endothelial ¡cells ¡via ¡CXCL12/CXCR4 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡as ¡well ¡as ¡increase ¡the ¡ability ¡of ¡lympha.c ¡endothelial ¡cells ¡to ¡support ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡PDAC ¡transendothelial ¡invasion ¡

Recommend Documents


selec com sales selec com the no 1 brand in india now
www.selec.com sales@selec.com The No.

www.selec.com sales@selec.com The No. 1 brand in India - now expanding

alcohol antagonists
Alcohol Antagonists 1 What is an

Alcohol Antagonists 1 What is an alcohol antagonist? An alcohol antagonist

tryptophanol derived oxazoloisoindolinones novel small
Tryptophanol-derived

Tryptophanol-derived oxazoloisoindolinones: Novel small molecule p53

new structures for old a cautionary tale of fraud in
New Structures for Old: A Cautionary

New Structures for Old: A Cautionary Tale of Fraud in Small Molecule

edasalonexent cat 1004
Edasalonexent (CAT-1004) Oral small

Edasalonexent (CAT-1004) Oral small molecule designed to inhibit NF- B for

small molecule analogues of the immunomodulatory protein
Small Molecule Analogues of the

Small Molecule Analogues of the Immunomodulatory Protein, ES-62:

hydration of small peptides
Hydration of Small Peptides Thomas

Hydration of Small Peptides Thomas Wyttenbach, Dengfeng Liu, and Michael T.

desi esign b build p proc ocess ss wher ere we v e ve b
DESI ESIGN B BUILD P PROC OCESS SS

DESI ESIGN B BUILD P PROC OCESS SS WHER ERE WEV EVE B BEEN EEN 1.

single molecule bio physics single molecule fluorescence
Single Molecule Bio-Physics Single

Single Molecule Bio-Physics Single Molecule Fluorescence Techniques Single

what is taurine taurine is a small molecule
What is Taurine? Taurine is a small

What is Taurine? Taurine is a small molecule found naturally in fish and meat

ccr5 antagonist ccr5 antagonist drug development issues
CCR5 Antagonist CCR5 Antagonist Drug

CCR5 Antagonist CCR5 Antagonist Drug Development Issues Drug Development

criteria for evaluating a group literary presentation
Criteria for Evaluating a Group

Criteria for Evaluating a Group Literary Presentation SCC Department of English

steve jobs
Steve Jobs Carmine Gallo Columnist,

The Presentation Secrets of Steve Jobs Carmine Gallo Columnist,

naloxone in high schools purpose of this presentation
Naloxone in High Schools Purpose of

Naloxone in High Schools Purpose of this Presentation Educate High School

a first in class menin mll1 antagonist for the treatment
A first-in-class Menin-MLL1 antagonist

A first-in-class Menin-MLL1 antagonist for the treatment of MLL-r and NPM1

acute presentation of mesenteric ischaemia
Acute presentation of Mesenteric

Acute presentation of Mesenteric Ischaemia A practical approach Wesley

targeting p2x3 to treat chronic cough
TARGETING P2X3 TO TREAT CHRONIC COUGH

BLU-5937: A Highly Selective P2X3 Homotrimeric Receptor Antagonist, Exhibits

protein kinase c pkc inhibition a promise not yet
Protein Kinase C- ( PKC- )

Protein Kinase C- ( PKC- ) Inhibition: A Promise not yet Fulfilled

affimer fimer biother therapeut apeutics ics th the precl
Affimer fimer Biother therapeut

Affimer fimer Biother therapeut apeutics: ics: Th The precl eclinical

steve jobs table of contents
Steve Jobs Table of Contents Steve

The Presentation Genius of Steve Jobs Table of Contents Steve Jobs

hif 2 hif 2 knock out inhibits tumor growth 1 2 arnt pvhl
HIF 2 HIF 2 knock out inhibits

5/4/2016 Disclosure Information PT2385: HIF 2 Antagonist for the Treatment

disclosure
DISCLOSURE No disclosures, financial,

DISCLOSURE No disclosures, financial, or otherwise to declare ANATOMY