The action of drugs is usually explained using the - - PDF document

Thalidomide ¡Case ¡Study ¡ ¡ (adapted ¡from ¡“Teaching ¡Chemistry ¡Through ¡the ¡Jigsaw ¡Strategy” ¡2007 ¡by ¡Quality ¡ Education ¡Fund, ¡Hong ¡Kong ¡) ¡

Part ¡1. ¡Why ¡is ¡drug ¡chirality ¡important? ¡ ¡

Enantiomers ¡are ¡optical ¡isomers, ¡which ¡are ¡nonsuperimposable ¡mirror-­‑image ¡structures. ¡The ¡ property ¡of ¡nonsuperimposability ¡is ¡called ¡chirality. ¡A ¡molecule ¡is ¡chiral ¡if ¡and ¡only ¡if ¡it ¡is ¡not ¡ superimposable ¡ on ¡ its ¡ mirror ¡ image. ¡ The ¡ most ¡ common ¡ chiral ¡ center ¡ is ¡ carbon. ¡ When ¡ four ¡ nonidentical ¡atoms ¡or ¡groups ¡are ¡attached ¡to ¡a ¡tetravalent ¡carbon, ¡the ¡tetrahedral ¡arrangement ¡

• f ¡the ¡bonds ¡in ¡space ¡results ¡in ¡two ¡enantiomers. ¡A ¡mixture ¡of ¡equal ¡portions ¡(50/50) ¡of ¡the ¡(+) ¡

and ¡(-­‑) ¡enantiomers ¡is ¡called ¡a ¡racemic ¡mixture. ¡ ¡ ¡ In ¡1957, ¡a ¡pharmaceutical ¡company ¡in ¡West ¡Germany ¡introduced ¡a ¡new ¡drug ¡to ¡the ¡market. ¡It ¡ was ¡called ¡thalidomide ¡with ¡the ¡molecular ¡formula ¡C

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• 4. ¡The ¡drug ¡was ¡sold ¡in ¡46 ¡

countries ¡under ¡at ¡least ¡37 ¡brand ¡names. ¡Doctors ¡prescribed ¡it ¡as ¡a ¡sedative ¡and ¡sleeping ¡drug ¡ for ¡pregnant ¡women. ¡There ¡is ¡one ¡chiral ¡carbon ¡in ¡the ¡thalidomide ¡molecule. ¡The ¡drug ¡was ¡ made ¡and ¡marketed ¡as ¡a ¡racemic ¡mixture ¡of ¡the ¡(+)(R)-­‑thalidomide ¡and ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide. ¡ ¡

¡Tragically, ¡thalidomide ¡was ¡found ¡to ¡have ¡serious ¡side-­‑effects; ¡thousands ¡of ¡babies ¡were ¡born ¡

with ¡missing ¡or ¡abnormal ¡arms, ¡hands, ¡legs, ¡or ¡feet. ¡It ¡was ¡banned ¡by ¡many ¡countries ¡in ¡1961. ¡ Now ¡scientists ¡know ¡that ¡it ¡is ¡the ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡that ¡caused ¡the ¡severe ¡side-­‑effects. ¡

¡ ¡The ¡ action ¡ of ¡ drugs ¡ is ¡ usually ¡ explained ¡ using ¡ the ¡ receptor ¡ theory. ¡ Receptors ¡ are ¡ protein ¡

molecules ¡in ¡our ¡body. ¡Because ¡protein ¡molecules ¡are ¡chiral, ¡they ¡have ¡different ¡reaction ¡with ¡ the ¡two ¡enantiomers ¡of ¡a ¡chiral ¡drug. ¡In ¡the ¡1950s, ¡pharmacists ¡and ¡doctors ¡did ¡not ¡know ¡that ¡ the ¡(+)(R)-­‑thalidomide ¡is ¡an ¡effective ¡sedative, ¡whereas ¡the ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡is ¡a ¡teratogen ¡(a ¡ substance ¡ affecting ¡ the ¡ development ¡ of ¡ the ¡ foetus ¡ and ¡ causing ¡ structural ¡ or ¡ functional ¡ disability). ¡Therefore, ¡the ¡enantiomeric ¡composition ¡of ¡a ¡chiral ¡drug ¡is ¡a ¡critically ¡important ¡ issue ¡ in ¡ drug ¡ development. ¡ The ¡ thalidomide ¡ tragedy ¡ forced ¡ drug ¡ companies ¡ to ¡ reconsider ¡ enantiomers ¡as ¡separate ¡molecules ¡rather ¡than ¡just ¡different ¡forms ¡of ¡the ¡same ¡drug. ¡ ¡ ¡ Not ¡ all ¡ drug ¡ molecules ¡ are ¡ chiral. ¡ Chiral ¡ drugs ¡ that ¡ are ¡ produced ¡ by ¡ chemical ¡ synthesis ¡ are ¡ usually ¡a ¡racemic ¡mixture. ¡Currently, ¡regulatory ¡guidelines ¡do ¡not ¡prohibit ¡the ¡development ¡of ¡ racemates ¡of ¡chiral ¡drugs. ¡However, ¡drug ¡companies ¡should ¡investigate ¡the ¡properties ¡of ¡each ¡ enantiomer ¡of ¡a ¡new ¡chiral ¡drug ¡before ¡they ¡introduce ¡it ¡to ¡the ¡market. ¡ ¡ ¡ Questions ¡ ¡

• 1. ¡Why ¡is ¡thalidomide ¡chiral? ¡ ¡
• 2. ¡What ¡should ¡drug ¡companies ¡consider ¡when ¡they ¡develop ¡and ¡market ¡new ¡chiral ¡drugs? ¡

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Part ¡2. ¡What ¡caused ¡the ¡thalidomide ¡tragedy? ¡ ¡ ¡ Thalidomide ¡was ¡first ¡synthesized ¡by ¡a ¡small ¡drug ¡company, ¡Chemie ¡Grünenthal, ¡in ¡West ¡ Germany ¡in ¡1953. ¡It ¡was ¡first ¡recommended ¡for ¡the ¡treatment ¡of ¡epilepsy. ¡Trials ¡indicated ¡ that ¡ thalidomide ¡ could ¡ not ¡ prevent ¡ convulsions, ¡ but ¡ epilepsy ¡ patients ¡ reported ¡ experiencing ¡a ¡good ¡sleep. ¡ ¡ ¡ In ¡1957, ¡thalidomide ¡was ¡introduced ¡to ¡the ¡West ¡German ¡market ¡and ¡it ¡did ¡not ¡require ¡a ¡ doctor’s ¡ prescription. ¡ By ¡ 1961 ¡ thalidomide ¡ was ¡ the ¡ best-­‑selling ¡ sleeping ¡ pill ¡ in ¡ West ¡ Germany ¡and ¡the ¡UK. ¡Thalidomide ¡was ¡also ¡found ¡to ¡prevent ¡nausea ¡due ¡to ¡pregnancy. ¡It ¡ was ¡promoted ¡by ¡Chemie ¡Grünenthal ¡as ¡a ¡completely ¡safe ¡drug ¡for ¡pregnant ¡women. ¡ ¡ ¡ In ¡1960, ¡harmful ¡side ¡effects ¡of ¡thalidomide ¡were ¡reported. ¡Patients’ ¡nerves ¡in ¡their ¡hands ¡ and ¡feet ¡deteriorated. ¡Worse ¡still, ¡thalidomide ¡was ¡later ¡found ¡to ¡cause ¡severe ¡birth ¡defects ¡ when ¡taken ¡by ¡pregnant ¡women. ¡Babies ¡were ¡born ¡with ¡hands ¡and ¡feet ¡protruding ¡directly ¡ from ¡their ¡torsos, ¡a ¡condition ¡known ¡as ¡phocomelia. ¡Others ¡had ¡limbless ¡trunks ¡with ¡toes ¡ extending ¡from ¡their ¡hips; ¡others ¡were ¡born ¡with ¡just ¡a ¡head ¡and ¡a ¡torso; ¡still ¡others ¡had ¡ abnormal ¡ internal ¡ organs ¡ such ¡ as ¡ heart ¡ and ¡ kidney. ¡ It ¡ is ¡ estimated ¡ that ¡ anywhere ¡ from ¡ 8,000 ¡ to ¡ 80,000 ¡ deformed ¡ babies ¡ were ¡ born ¡ in ¡ Europe. ¡ Many ¡ died ¡ at ¡ birth ¡ due ¡ to ¡ their ¡

• defects. ¡In ¡November ¡1961, ¡thalidomide ¡was ¡withdrawn ¡from ¡the ¡German ¡market. ¡The ¡drug ¡

was ¡not ¡banned ¡worldwide ¡until ¡1962. ¡ ¡ ¡ Thalidomide ¡ was ¡ sold ¡ as ¡ the ¡ racemic ¡ mixture ¡ of ¡ enantiomers. ¡ (+)(R)-­‑thalidomide ¡ is ¡ a ¡ sedative, ¡ but ¡ (-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡ is ¡ a ¡ teratogen ¡ (i.e., ¡ a ¡ drug ¡ that ¡ can ¡ harm ¡ a ¡ fetus ¡ in ¡ the ¡ womb). ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡inhibits ¡new ¡blood ¡vessel ¡growth. ¡This ¡is ¡detrimental ¡to ¡a ¡fetus ¡ because ¡new ¡blood ¡vessels ¡provide ¡a ¡“road ¡map” ¡for ¡the ¡growth ¡of ¡limbs ¡and ¡organs ¡during ¡ the ¡development ¡of ¡a ¡fetus. ¡ ¡ ¡ The ¡ mechanism ¡ of ¡ action ¡ of ¡ (-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡ is ¡ not ¡ fully ¡ understood. ¡ More ¡ than ¡ 30 ¡ mechanisms ¡ have ¡ been ¡ proposed ¡ to ¡ explain ¡ the ¡ teratogenic ¡ action ¡ of ¡ (-­‑)(S)-­‑thalidomide. ¡ Some ¡scientists ¡have ¡proposed ¡that ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡or ¡one ¡of ¡its ¡metabolites ¡might ¡exert ¡ its ¡adverse ¡effects ¡by ¡blocking ¡the ¡genes ¡coding ¡for ¡some ¡essential ¡proteins. ¡Thus, ¡(-­‑)(S)-­‑ thalidomide ¡is ¡the ¡unwanted ¡enantiomer. ¡You ¡might ¡think ¡that ¡drug ¡companies ¡can ¡simply ¡ purify ¡ the ¡ racemic ¡ mixture ¡ and ¡ give ¡ patients ¡ only ¡ the ¡ (+)(R)-­‑thalidomide. ¡ Unfortunately, ¡ the ¡ answer ¡ is ¡ not ¡ that ¡ simple. ¡ Human ¡ liver ¡ contains ¡ an ¡ enzyme ¡ that ¡ can ¡ convert ¡ (+)(R)-­‑ thalidomide ¡to ¡(-­‑)(S)-­‑thalidomide. ¡Therefore, ¡even ¡administration ¡of ¡enantiomerically ¡pure ¡ (+)(R)-­‑thalidomide ¡results ¡in ¡a ¡racemic ¡mixture. ¡

¡

Questions ¡ ¡

• 1. ¡What ¡are ¡the ¡harmful ¡side ¡effects ¡of ¡the ¡chiral ¡drug ¡Thalidomide? ¡ ¡
• 2. ¡Why ¡can ¡thalidomide ¡cause ¡birth ¡defects? ¡ ¡
• 3. ¡If ¡doctors ¡prescribe ¡the ¡pure ¡(+)(R)-­‑thalidomide ¡only, ¡could ¡the ¡harmful ¡side ¡effects ¡of ¡

thalidomide ¡be ¡avoided? ¡Why? ¡

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11/4/15 ¡ 1 ¡

Thalidomide ¡case ¡study ¡

• Read part 1 of the thalidomide case study
• Discuss the answers to the questions with your peers
• Why ¡is ¡thalidomide ¡chiral? ¡

– There ¡is ¡1 ¡chiral ¡carbon ¡in ¡the ¡molecule ¡(*) ¡

• What ¡should ¡drug ¡companies ¡consider ¡when ¡

they ¡develop ¡and ¡market ¡new ¡chiral ¡drugs? ¡

– Will ¡both ¡enanAomers ¡be ¡safe? ¡Will ¡one ¡ enanAomer ¡racemize ¡to ¡the ¡other ¡form? ¡

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11/4/15 ¡ 2 ¡

Thalidomide ¡case ¡study ¡

• Read part 2 of the thalidomide case study
• Discuss the answers to the questions with your peers
• What ¡are ¡the ¡harmful ¡side ¡effects ¡of ¡

Thalidomide? ¡

– DeterioraAon ¡of ¡nerves, ¡severe ¡birth ¡defects ¡ (which ¡can ¡someAmes ¡lead ¡to ¡death) ¡

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Clicker ¡quesAon ¡(1 ¡point): ¡Why ¡can ¡ thalidomide ¡cause ¡birth ¡defects? ¡

• A. (-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡

inhibits ¡new ¡blood ¡ vessel ¡growth ¡

• B. (+)(R)-­‑thalidomide ¡

inhibits ¡new ¡blood ¡ vessel ¡growth ¡

• C. (-­‑)(S)-­‑thalidomide ¡is ¡a ¡

powerful ¡sedaAve. ¡

• D. (+)(R)-­‑thalidomide ¡is ¡a ¡

powerful ¡sedaAve ¡

• If ¡doctors ¡prescribe ¡the ¡pure ¡(+)(R)-­‑

thalidomide ¡only, ¡could ¡the ¡harmful ¡side ¡ effect ¡of ¡thalidomide ¡be ¡avoided? ¡Why? ¡

– No ¡– ¡the ¡liver ¡contains ¡an ¡enzyme ¡that ¡converts ¡ some ¡of ¡the ¡(+)(R)-­‑thalidomide ¡to ¡(-­‑)(S)-­‑ thalidomide ¡ ¡

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