Target molecolari e metabolici per la terapia della AML - PowerPoint PPT Presentation

Target ¡molecolari ¡e ¡metabolici ¡ per ¡la ¡terapia ¡della ¡AML ¡ Sergio ¡Amadori ¡ Tor ¡Vergata ¡University ¡Hospital ¡ Roma ¡ Bari, ¡10/2016 ¡

Survival ¡in ¡AML ¡by ¡=me ¡period ¡ Younger ¡pa=ents ¡ Older ¡pa=ents ¡ Drug ¡ Major ¡obstacle ¡ resistance ¡ to ¡cure ¡ Burne& ¡AK, ¡ASH ¡2012 ¡

Prospects ¡for ¡improvement ¡ Drug ¡ development ¡ • New ¡cytotoxics ¡ Op=miza=on ¡of ¡ • Targeted ¡ current ¡therapy ¡ therapies ¡ • Induc?on, ¡ postremission, ¡ SCT ¡ New ¡prognos=c ¡ factors ¡ • Risk-­‑adapted ¡ therapy ¡ ¡

Drug ¡development ¡ ¡ Protein ¡kinase ¡ Cycle/Signaling ¡ inhibitors ¡ inhibitors ¡ • FLT3, ¡c-­‑KIT ¡ • MDM2, ¡PLK, ¡CDK, ¡ PI3K, ¡mTOR, ¡PIM ¡ Epigene=c ¡ MoAb ¡ modifiers ¡ • GO, ¡ ¡SGN-­‑CD33A, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ AMG-­‑330, ¡an?-­‑CD123 ¡ • AZA, ¡DAC, ¡SGI-­‑110, ¡ HDAC, ¡IDH1/2, ¡BRD4, ¡ DOT1L ¡ Cytotoxic ¡agents ¡ Various ¡ AML ¡ • Nucleosid ¡analogs, ¡ • Tosedostat, ¡LEN, ¡ Bcl-­‑2, ¡Plerixafor, ¡ Vosaroxin, ¡ SINEs ¡ CPX-­‑351 ¡

Novel ¡targeted ¡therapies ¡to ¡watch…. ¡ ¡ FLT3 ¡ inhib ¡ AML ¡ IDH ¡ MoAb ¡ inhib ¡ Bcl-­‑2 ¡ inhib ¡

Targe=ng ¡FLT3 ¡ ¡ ¡ Poor ¡prognosis ¡

FLT3 ¡inhibitors ¡ ¡ ¡

RATIFY: ¡study ¡design ¡ ¡ ¡ Stone ¡RM ¡et ¡al, ¡ASH ¡2015 ¡

Pa=ents, ¡CR ¡rate, ¡Safety ¡ ¡ ¡ Grade ¡5 ¡AEs ¡during ¡treatment ¡ • Mido ¡5% ¡vs ¡PBO ¡5.3% ¡

Overall ¡Survival ¡ ¡ ¡ OS ¡(ITT ¡analysis) ¡ OS ¡by ¡FLT3 ¡status ¡

Event-­‑free ¡Survival ¡ ¡ ¡ EFS ¡ EFS ¡by ¡FLT3 ¡status ¡

Disease-­‑free ¡Survival ¡ ¡ ¡

Targe=ng ¡IDH ¡muta=ons ¡ ¡ ¡ Prensner ¡JR ¡and ¡Chinnaiyan ¡AM, ¡Nature ¡2011 ¡

AG-­‑221: ¡phase ¡1/2 ¡study ¡ ¡ ¡ Stein ¡EM ¡et ¡al, ¡ASH ¡2015 ¡

Outcomes ¡ ¡ ¡ Durable ¡responses ¡in ¡ Dose-­‑escala=on ¡ Safety ¡ pts ¡with ¡R/R ¡AML ¡ • Highest ¡daily ¡dose ¡ • ORR ¡37% ¡ • 23% ¡of ¡pts ¡had ¡SAEs ¡ 650mg ¡ • Median ¡DOR ¡6.9 ¡mo ¡ • Diff ¡syndrome ¡(4%), ¡ • Dose-­‑escala=on ¡ended, ¡ leukocytosis ¡(4%), ¡ MTD ¡not ¡reached ¡ nausea ¡(2%) ¡ • Grade ¡5: ¡pericardial ¡ effusion ¡(2), ¡respiratory ¡ failure ¡(1) ¡

Differen=a=on ¡effect ¡in ¡the ¡BM ¡ ¡ ¡ Differen=a=on ¡syndrome ¡in ¡4% ¡of ¡pts: ¡manageable ¡with ¡steroids ¡

Next ¡Steps ¡ ¡ ¡ Combina=on ¡studies ¡ • Induc?on ¡chemotherapy ¡(ongoing) ¡ • Hypomethyla?ng ¡agents ¡(ongoing) ¡ ¡ Maintenance ¡therapy ¡ • Post-­‑induc?on/consolid ¡for ¡pts ¡in ¡CR ¡(ongoing) ¡ • Post-­‑transplant ¡

Targe=ng ¡Bcl-­‑2 ¡ ¡ ¡ ABT-­‑199 ¡(Venetoclax) ¡ Bcl-­‑2: ¡a ¡promising ¡therapeu=c ¡ target ¡in ¡AML ¡ • Overexpression ¡enhances ¡survival ¡of ¡ AML ¡cells ¡ • Associates ¡with ¡poor ¡survival ¡and ¡ chemoresistance ¡ ABT-­‑199: ¡selec=ve, ¡oral ¡Bcl-­‑2 ¡ inhibitor ¡ • Single-­‑agent ¡ac?vity ¡in ¡pts ¡with ¡R/R ¡ AML ¡ • Preclinical ¡synergy ¡with ¡HMAs ¡and ¡ cytarabine ¡ Tzifi ¡F ¡et ¡al, ¡Adv ¡Hematol ¡2012; ¡Pan ¡R ¡et ¡al, ¡Cancer ¡Discov ¡2014; ¡ ¡ Tsao ¡T ¡et ¡al, ¡Ann ¡Hematol ¡2012; ¡Konopleva ¡M ¡et ¡al, ¡Cancer ¡Discov ¡2016 ¡ Souers ¡A ¡et ¡al, ¡Nat ¡Med ¡2013 ¡

VEN+HMA ¡in ¡elderly ¡AML ¡ ¡ ¡ Pollyea ¡D ¡et ¡al, ¡ASCO ¡2016 ¡

Outcomes ¡ ¡ ¡ Median ¡=me ¡to ¡CR/CRi ¡30 ¡days; ¡4 ¡relapses ¡ ¡ 6 ¡deaths ¡<30d ¡of ¡last ¡VEN ¡dose ¡(3 ¡PD, ¡3 ¡infect) ¡ Grade ¡3-­‑4 ¡febrile ¡neutropenia ¡

VEN+LDAC ¡in ¡elderly ¡AML ¡ ¡ ¡ Li ¡TL ¡et ¡al, ¡ASCO ¡2016 ¡

Outcomes ¡ ¡ ¡ Median ¡OS: ¡4 ¡mos ¡(non-­‑resp) ¡vs ¡NR ¡(resp) ¡ ¡ Grade ¡3-­‑4 ¡febrile ¡neutropenia ¡

Targe=ng ¡CD33: ¡SGN-­‑CD33A ¡ ¡ ¡ Phase ¡1 ¡ Stein ¡A ¡et ¡al, ¡ASH ¡2015 ¡

SGN-­‑CD33A ¡vs ¡GO: ¡Key ¡differences ¡ ¡ ¡ An=-­‑CD33 ¡An=body ¡ Heavy ¡Chain ¡ VH ¡ VL ¡ VL ¡ Light ¡ CH1 ¡ CH1 ¡ Chain ¡ CL ¡ CL ¡ CH2 ¡ CH2 ¡ SGN-­‑CD33A: ¡ Gemtuzumab: ¡ DNA-­‑binding ¡agent ¡ cytotoxic ¡an?bio?c ¡ pyrrolobenzodiazepi calicheamicin ¡ ne ¡dimer ¡linked ¡to ¡ linked ¡to ¡an?body ¡ an?body ¡by ¡ CH3 ¡ CH3 ¡ by ¡acyl ¡hydrazine ¡ maleimidocaproyl ¡ linkage ¡ linker ¡ SGN-­‑CD33A ¡has ¡more ¡reliable ¡loading ¡of ¡the ¡cytotoxic ¡agent: ¡ ¡ ~ ¡2 ¡pyrrolobenzodiazepine ¡dimers ¡per ¡an=body ¡whereas ¡only ¡~ ¡50% ¡of ¡the ¡an=bodies ¡in ¡ clinical-­‑grade ¡gemtuzumab ¡are ¡conjugated ¡to ¡calicheamicin ¡

SGN-­‑CD33A ¡+ ¡HMAs: ¡phase ¡1 ¡ ¡ ¡ Key ¡eligibility ¡ HMA ¡ SGN-­‑CD33A ¡ Responders ¡ criteria ¡ • AZA ¡(75 ¡x ¡7) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ • 10 ¡μg/Kg ¡iv, ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ may ¡con=nue ¡ or ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ q ¡4wks ¡on ¡the ¡ • Untreated ¡ un=l ¡relapse ¡or ¡ DAC ¡(20 ¡x ¡5) ¡ last ¡day ¡of ¡ CD33+ ¡AML ¡ toxicity ¡ HMA ¡ • Declined ¡IC ¡ 91% ¡untreated, ¡ CG ¡(MRC) ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ N ¡= ¡53 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ 9% ¡prior ¡LI-­‑ Int-­‑risk ¡57% ¡ median ¡age ¡75y ¡ therapy ¡for ¡ Adv-­‑risk ¡36% ¡ MDS ¡ Fathi ¡A ¡et ¡al, ¡EHA ¡2016 ¡

SGN-­‑CD33A ¡+ ¡HMAs: ¡phase ¡1 ¡ ¡ ¡ Best ¡clinical ¡response ¡per ¡inves=gator ¡(N=49) ¡ • 71% ¡(AZA ¡71%, ¡DAC ¡72%) ¡ CR+CRi ¡ ¡rate ¡ • Median ¡=me ¡to ¡response: ¡2 ¡cycles ¡(1-­‑4) ¡ Response ¡in ¡HR ¡ • Prior ¡MDS: ¡73% ¡ pa=ents ¡ • Adverse ¡CG: ¡83% ¡ 30/60-­‑day ¡mortality ¡ • 2%/8% ¡ MRD ¡by ¡flow ¡ • 42% ¡CR ¡pts, ¡33% ¡CRi ¡pts ¡ • Median ¡RFS ¡7.7 ¡mos ¡(51% ¡alive) ¡ Interim ¡survival ¡data ¡ • Median ¡OS ¡12.8 ¡mos ¡(first ¡25 ¡pts ¡enrolled) ¡ • Febrile ¡neutropenia, ¡thrombocytopenia, ¡ Grade ¡3-­‑4 ¡TR-­‑AEs ¡ anemia, ¡fa=gue ¡

New ¡approaches ¡star=ng ¡to ¡bear ¡fruit… ¡ ¡ ¡