Sergio E. Baranzini, Ph.D. Professor Department of - - PowerPoint PPT Presentation

Sergio ¡E. ¡Baranzini, ¡Ph.D. ¡ Professor ¡ Department ¡of ¡Neurology, ¡UCSF ¡

Is the risk for MS heritable? Why me? How fast?

Living with MS

Why has MS been so difficult to understand?

The ¡brain ¡ The ¡immune ¡ ¡ system ¡

Sergio ¡Baranzini, ¡UCSF ¡

ANTIGEN PRESENTATION (PERIPHERY)

T cell

Macrophage

TCR MHC myelin (crossreactive) Ag

CD80 CD28

Sergio ¡Baranzini, ¡UCSF ¡

Extravasa(on ¡

astrocytes ¡

BRAIN ¡ ¡ TISSUE ¡

M ¡Y ¡E ¡L ¡I ¡N ¡

• ligodendrocyte ¡

B ¡cell ¡

Rolling ¡ Adhesion ¡

α4 ¡Integrin ¡

VCAM ¡ LFA-­‑1 ¡ ICAM ¡

B ¡ ¡L ¡ ¡O ¡ ¡O ¡ ¡D ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡F ¡ ¡L ¡ ¡O ¡ ¡W ¡

LUMEN ¡OF ¡ ¡ VENULE ¡ B ¡ ¡A ¡ ¡S ¡ ¡A ¡ ¡L ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡L ¡ ¡A ¡ ¡M ¡ ¡I ¡ ¡N ¡ ¡A ¡

Circula(on ¡

AcDvated ¡T ¡cell ¡

Proteases ¡ ¡ (MMPs) ¡

AnDgen ¡presenDng ¡cell ¡

(astrocyte ¡or ¡microglial ¡cell) ¡

AcDvated ¡microglia/ macrophages ¡

¡

IFN-­‑γ, ¡IL-­‑2 ¡

Cytokines ¡and ¡ chemokines ¡

T ¡CELL ¡ REACTIVATION ¡

AcDvated ¡ ¡ Macrophage ¡ AutoanDbodies ¡ Complement ¡

IL-­‑1, ¡IL-­‑12, ¡ chemokines ¡

AXONAL ¡ ¡ DAMAGE ¡ ¡excess ¡ glutamate ¡ ¡ ¡GluR ¡ Proteases ¡ TNF-α ¡ ¡O2

• -­‑ ¡

NO•

AnDgen ¡presentaDon ¡ (periphery) ¡

Extravasation

astrocytes

BRAIN TISSUE

M Y E L I N

• ligodendrocyte

B cell

Adhesion

α4 Integrin

VCAM LFA-1 ICAM

B L O O D F L O W

LUMEN OF VENULE B A S A L L A M I N A

Circulation

Activated T cell

Proteases (MMPs)

Antigen presenting cell

(astrocyte or microglial cell)

Activated microglia/ macrophages

IFN-γ, IL-2

Cytokines and chemokines

T CELL REACTIVATION

Activated Macrophage Autoantibodies Complement

IL-1, IL-12, chemokines

AXONAL DAMAGE excess glutamate GluR Proteases TNF-α O2

• NO•

Rolling

genes ¡ environment ¡

Disease concordance in monozygotic twins (25-30%) compared with dizygotic twins and non-twin siblings (3-5%)

• MS occurs in certain populations
• Increased relative risk to sibs (λs ~20)
• Familial aggregation of MS cases

— Variable ¡traits ¡are ¡inherited ¡ — Gene ¡– ¡trait-­‑specific ¡unit ¡of ¡heredity ¡ — Alternative ¡versions ¡

• f ¡a ¡gene ¡(alleles) ¡

determine ¡the ¡trait ¡

— Each ¡parent ¡transmits ¡

an ¡allele ¡to ¡the ¡offspring ¡

Gregor Mendel Charles Darwin

adenine (A) thymine (T) cytosine (C) guanine (G)

A single gene is represented by a sequence of 4 basic chemical building blocks a few thousand long

Total: 25,000 genes 6,000,000,000 bases

Genes ¡are ¡ polymorphic ¡ In ¡some ¡combinations, ¡ variation ¡in ¡genes ¡play ¡an ¡ important ¡role ¡in ¡MS ¡ determining: ¡ ¡

• ¡ ¡How ¡someone ¡respond ¡to ¡therapy ¡
• ¡ ¡How ¡the ¡disease ¡progresses ¡
• ¡ ¡Who ¡is ¡at ¡risk ¡

mapping the MS genome

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

Jersild et al. Lancet 1:1240, 1972

1972

First reported association between MS and HLA

OR=1.1 OR=1.15 OR=1.3 OR=1.5

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

1996

First generation genome-wide linkage studies (400 markers)

Sawcer et al. Nat Genet 13:464, 1996 Haines et al. Nat Genet 13:469, 1996 Ebers et al. Nat Genet 13:472, 1996

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

2005

Second generation genome-wide linkage study (5000 markers)

Sawcer et al. Am J Hum Genet 77:454, 2005

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

• IMSGC. N Engl J Med 357:851, 2007

2007

First generation GWAS (1000 patients)

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

¡ ¡IMSGC. ¡Genes ¡Immun ¡10:11, ¡2009 ¡ DeJager ¡et ¡al. ¡Nat ¡Genet ¡41: ¡776 ¡, ¡2009 ¡

2009

Meta-analysis of GWAS

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

Ban ¡et ¡al. ¡Genes ¡Immun ¡11:660, ¡2010 ¡ Zuvich ¡et ¡al. ¡Hum ¡Genet ¡127:525, ¡2010 ¡

• IMSGC. ¡Hum ¡Mol ¡Genet ¡19:953, ¡2010 ¡
• IMSGC. ¡Nat ¡Genet ¡42:469, ¡2010 ¡

2010

Whole genome sequencing of MS twins

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

• IMSGC. Nature 476:214, 2011

2011

Second generation GWAS (10,000 patients), GWAS Follow-ups

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

• IMSGC. Nat Genet. Sep 2013

2013

Meta-analysis 3.0 ImmunoChip, ExomeChip, Whole Genome Sequence

• IMSGC. ¡In ¡preparaDon, ¡2015 ¡

Meta-­‑analysis ¡3.0 ¡ (40,000 ¡pa(ents) ¡

2015

The ¡Gene(c ¡Landscape ¡of ¡MS ¡

A ¡global ¡view ¡of ¡geneDcs ¡of ¡complex ¡diseases ¡

Can ¡we ¡predict ¡disease ¡progression? ¡

Corvol, ¡et ¡al. ¡PNAS ¡2008 ¡

Corvol, ¡et ¡al. ¡PNAS ¡2008 ¡

EBV ¡infection ¡ smoking ¡ Vit ¡D ¡deficiency ¡

How ¡about ¡diet? ¡ Chemical ¡exposures? ¡ Other ¡factors? ¡

— We ¡are ¡made ¡up ¡of ¡more ¡microbes ¡than ¡human ¡

cells? ¡

— Bacteria ¡account ¡for ¡1-­‑3% ¡of ¡body ¡mass? ¡ — Only ¡10% ¡of ¡bacteria ¡can ¡be ¡cultured ¡in ¡the ¡

lab? ¡

— Most ¡bacteria ¡are ¡non-­‑pathogenic? ¡ — There ¡are ¡more ¡bacterial ¡than ¡human ¡genes? ¡

Did ¡you ¡know ¡that... ¡

If ¡we ¡are ¡our ¡genes... ¡then ¡ we ¡are ¡more ¡our ¡ microbiome ¡than ¡our ¡ genome ¡

Lee et al. Science 2010 The human Microbiome Project Consortium. Nature 2012

Herbivores Carnivores Omnivores

Ley et al. Science 2008

• Gut ¡bacteria ¡are ¡essential ¡for ¡normal ¡body ¡functions ¡
• Gut ¡bacteria ¡can ¡influence ¡immune ¡responses ¡
• Animal ¡experimentation ¡has ¡shown ¡that ¡they ¡can ¡

influence ¡neurological ¡function ¡

Sarkis ¡Mazmanian ¡(Caltech) ¡

This ¡is ¡the ¡first ¡international, ¡large-­‑scale ¡microbiome ¡ research ¡study ¡in ¡multiple ¡sclerosis. ¡We ¡hope ¡to ¡identify ¡ 2,000 ¡MS ¡volunteers ¡and ¡2,000 ¡healthy ¡volunteers ¡from ¡ the ¡USA, ¡UK ¡and ¡Argentina. ¡We ¡will ¡recruit ¡adults ¡with ¡ any ¡form ¡of ¡MS ¡and ¡healthy ¡household ¡companions. ¡ Volunteers ¡will ¡be ¡asked ¡to ¡provide ¡a ¡blood ¡and ¡stool ¡ sample ¡that ¡will ¡be ¡sent ¡to ¡a ¡central ¡laboratory. ¡

To ¡identify ¡gut ¡microbes ¡associated ¡with ¡MS ¡

All ¡of ¡us ¡harbor ¡billions ¡of ¡bacteria ¡in ¡our ¡gut. ¡This ¡is ¡ normal ¡and ¡healthy. ¡However ¡the ¡exact ¡composition ¡of ¡ those ¡bacteria ¡may ¡influence ¡our ¡risk ¡of ¡getting ¡MS. ¡This ¡ study ¡will ¡use ¡the ¡latest ¡advances ¡in ¡DNA ¡sequencing ¡ technology ¡and ¡computer-­‑assisted ¡analysis ¡to ¡identify ¡ bacterial ¡populations ¡that ¡are ¡more ¡abundant ¡(or ¡ absent) ¡in ¡MS ¡patients. ¡

— Humans ¡

— Sequence ¡bacterial ¡DNA ¡to ¡characterize ¡over/under ¡

represented ¡communities ¡in ¡MS ¡

¡

— Germ-­‑free ¡mice ¡

— Test ¡causality ¡of ¡MS ¡associated ¡microbes ¡

www.imsms.org ¡

genes ¡ environment ¡

Thank you for doing what you do!

Without your support and participation, this undertaking would not be possible

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