PD-1/PD-L1 Blockade in NHL Carmelo Carlo-Stella, MD - - PowerPoint PPT Presentation

PD-­‑1/PD-­‑L1 ¡Blockade ¡in ¡NHL ¡

Immunotherapy ¡in ¡Hematological ¡Malignancies ¡2018, ¡Cuneo, ¡May ¡17-­‑19, ¡2018 ¡

Carmelo ¡Carlo-­‑Stella, ¡MD ¡

Department ¡of ¡Biomedical ¡Sciences, ¡Humanitas ¡University, ¡Rozzano, ¡Italy ¡ ¡ Department ¡of ¡Oncology ¡and ¡Hematology, ¡Humanitas ¡Clinical ¡and ¡Research ¡Center, ¡Rozzano, ¡Italy ¡

MHC ¡ PD-­‑L1 ¡ PD-­‑1 ¡ PD-­‑1 ¡ PD-­‑1 ¡ PD-­‑1 ¡

Nivolumab ¡blocks ¡the ¡PD-­‑1 ¡receptor ¡

Recogni>on ¡of ¡tumor ¡by ¡T ¡cell ¡through ¡MHC/an>gen ¡ interac>on ¡mediates ¡IFNγ ¡release ¡and ¡PD-­‑L1/2 ¡ upregula>on ¡on ¡tumor ¡ Priming ¡and ¡ac>va>on ¡of ¡T ¡cells ¡through ¡MHC/an>gen ¡ & ¡CD28/B7 ¡interac>ons ¡with ¡an>gen-­‑presen>ng ¡cells ¡

T-­‑cell ¡ receptor ¡ T-­‑cell ¡ receptor ¡ PD-­‑L1 ¡ PD-­‑L2 ¡ PD-­‑L2 ¡ MHC ¡ CD28 ¡ B7 ¡

T ¡cell ¡

NFκB ¡ Other ¡ PI3K ¡

Dendri>c ¡ cell ¡ Tumor ¡ ¡ cell ¡

IFNγ ¡ IFNγR ¡

Shp-­‑2 ¡ Shp-­‑2 ¡

An#-­‑PD-­‑1: ¡Mechanism ¡of ¡Ac#on

Checkpoint ¡Blockade ¡Therapy ¡in ¡NHL ¡

Vari ¡F, ¡Blood ¡131:1809-­‑1819, ¡2018 ¡

• Expansion ¡of ¡PD-­‑1+CD3-­‑

CD56hiCD16-­‑ve ¡NK ¡cells ¡and ¡PD-­‑ L1+ ¡monocytes/macrophages ¡is ¡ more ¡prominent ¡in ¡cHL ¡than ¡ DLBCL ¡

• PD-­‑1 ¡blockade ¡reverses ¡the ¡

immune ¡evasion ¡mediated ¡by ¡ the ¡interac>on ¡of ¡PD-­‑1+ ¡NK ¡ cells ¡and ¡PD-­‑L1+ ¡monocytes/ ¡ macrophages ¡

PD-­‑L1 ¡Expression: ¡RaWonale ¡for ¡PD-­‑1/PD-­‑L1 ¡ Blockade ¡

cHL/PD-­‑L1 ¡staining ¡ PMBCL/PD-­‑L1 ¡staining ¡ NLPHL/PD-­‑L1 ¡staining ¡ TCHRBCL/PD-­‑L1 ¡staining ¡ Chen ¡B, ¡Clin ¡Cancer ¡Res; ¡19:3462, ¡2013

PD-­‑L1 ¡Expression: ¡RaWonale ¡for ¡PD-­‑1/PD-­‑L1 ¡ Blockade ¡

Chen ¡B, ¡Clin ¡Cancer ¡Res; ¡19:3462, ¡2013 EBV-­‑pos ¡BLBCL ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡EBV-­‑neg ¡PTLD ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡DLBCL-­‑NOS ¡ PD-­‑L1 ¡staining ¡ ¡

Georgiou ¡K, ¡Blood, ¡2016 ¡

• TranslocaWons ¡between ¡PD-­‑L1 ¡ ¡and ¡the ¡IGH ¡ ¡locus ¡represent ¡a ¡geneWc ¡

mechanism ¡of ¡PD-­‑L1 ¡overexpression ¡in ¡DLBCL ¡

• Overall, ¡gains ¡(12%), ¡amplificaWons ¡(3%), ¡and ¡translocaWons ¡(4%) ¡of ¡

the ¡PD-­‑L1/PD-­‑L2 ¡locus ¡were ¡idenWfied ¡in ¡nearly ¡20% ¡of ¡DLBCL ¡ ¡

• Strong ¡associaWon ¡between ¡PD-­‑L1 ¡protein ¡expression ¡and ¡alteraWons ¡

in ¡the ¡PD-­‑L1/PD-­‑L2 ¡locus ¡

• GeneWc ¡alteraWons ¡in ¡the ¡PDL1/PDL-­‑2 ¡ ¡locus ¡are ¡mainly ¡associated ¡

with ¡the ¡non-­‑GCB ¡subtype ¡of ¡DLBCL ¡

Nivolumab ¡in ¡NHL ¡

Lesokhin ¡AM, ¡JCO, ¡2016 ¡

PD-­‑L1-­‑Expressing ¡Lymphomas ¡

• PMLBCL, ¡GZL, ¡PCNSL, ¡PTL ¡(9p24.1 ¡amplificaWon) ¡ ¡
• Richter ¡transformaWon ¡of ¡CLL ¡
• EBV ¡& ¡other ¡virus-­‑related ¡lymphomas ¡ ¡
• BL ¡HIV-­‑related, ¡EBV+ ¡PTLD ¡ ¡ ¡
• PlasmablasWc ¡lymphomas ¡
• NK/T-­‑cell ¡lymphoma ¡
• AngioimmunoblasWc ¡T-­‑cell ¡lymphoma ¡ ¡
• HHV-­‑8 ¡PEL ¡
• MulWcentric ¡Castleman ¡disease ¡

¡

Pembrolizumab ¡in ¡PMBCL ¡

zani ¡et ¡al, ¡Blood ¡2017 ¡

ORR ¡ 7/17 ¡(41%) ¡ CR ¡ 2/17 ¡(12%) ¡ Ongoing ¡Responses ¡ 6/7 ¡(86%) ¡

Blood, ¡2017 ¡

Conclusions ¡

• TherapeuWc ¡benefit ¡of ¡PD-­‑1 ¡blockade ¡as ¡a ¡single ¡agent ¡is ¡undoubtedly ¡

much ¡less ¡in ¡NHL ¡then ¡in ¡cHL ¡ ¡

• However, ¡disWnct ¡NHL ¡subtypes ¡may ¡be ¡afracWve ¡for ¡CBT ¡(i.e., ¡PD-­‑L1+ ¡

lymphomas) ¡

• Building ¡on ¡evolving ¡understanding ¡of ¡the ¡molecular ¡pathobiology ¡of ¡

various ¡NHL ¡subtypes ¡

• CombinaWon ¡partners ¡for ¡PD-­‑1 ¡blockade ¡will ¡extend ¡the ¡benefit ¡of ¡

checkpoint ¡blockade ¡across ¡a ¡broad ¡spectrum ¡of ¡NHLs ¡ ¡

PD-­‑L1 ¡Expression ¡

Chen ¡B, ¡Clin ¡Cancer ¡Res ¡19:3462, ¡201