2/17/14 Significant Drug Interactions in Hematopoietic Stem Cell - - PDF document

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Significant Drug Interactions in Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Cathryn Jennissen, PharmD, BCOP

Pediatric Clinical Pharmacist Hematology/Oncology/Hematopoietic Stem Cell Transplant University of Minnesota Amplatz Children's Hospital Minneapolis, MN

Learning Objectives

• Identify common drug interactions in HCT
• Describe the mechanism(s) of these interactions
• Describe the adverse effects that result from

polypharmacy in HCT

• Recommend appropriate management of

common drug combinations

Prevalence of Drug Interactions in HCT

• Guastaldi and colleagues performed a cross-

sectional study in 70 SCT patients over 7 months

– 46 patients (65.7%) allo-transplant – 24 patients (34.8%) auto-transplant – Median of 8 medications (range, 4-16) – 60%: ≥ 1 potential drug interaction – 21.4%: ≥ 1 potential major drug interaction – 31 types of drug interactions (of 128 total) – Cyclosporine (CSA) most common agent identified in a potential drug interaction (28.1%)

Guastaldi ¡RB, ¡et ¡al. ¡Int ¡J ¡Clin ¡Pharm. ¡2011;33:1002-­‑1009 ¡

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Types of Drug Interactions

• Pharmacokinetic (PK) interaction

– Change in drug and/or metabolite concentration due to changes in absorption, distribution, metabolism or elimination

• Most common site: hepatocytes in the liver and intestinal

enterocytes during CYP450-mediated metabolism

• Pharmacodynamic (PD) interaction

– Change in the physiologic activity of a drug

• e.g., increased/decreased therapeutic effect, increase

adverse effect

CYP450 Superfamily

• Group of enzymes in the liver, intestines and

kidney

• Decrease/alter pharmacologic activity of drugs

and assist in elimination

• >50 genes identified
• 8 genes responsible for majority of drug

interactions

– CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 – CYP3A4: ~50% of all CYP450 enzymes and involved in >50% of all drug metabolism

CYP450 Superfamily

• Polymorphisms

– Mutations in CYP450 enzyme altering normal function

• CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and

CYP3A4/5

– Mutations: slow metabolizers and extensive metabolizers – Poor metabolizers

• Inactive CYP2C19 enzyme: 25% of Asian population, 3-6%
• f Caucasian

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CYP-mediated drug interactions

• Interactions between medications can expand the

variability of metabolism by 400-fold

Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ Wilinson ¡GR. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med. ¡2005;352:2211-­‑2221. ¡ Inhibi&on ¡ Induc&on ¡

Mechanism: ¡

• 1. Direct ¡inacIvaIon ¡of ¡enzyme ¡
• 2. CompeIIon ¡between ¡substrates ¡

Mechanism: ¡

• 1. ↓ ¡synthesis ¡of ¡enzyme ¡
• 2. ↑ ¡breakdown ¡of ¡enzyme ¡

Result: ¡

• 1. ↑ ¡[drug] ¡and ¡↑ ¡eliminaIon ¡t1/2 ¡
• 2. ↑ ¡potenIal ¡for ¡toxic ¡side ¡effects ¡

Result: ¡

• 1. ↓ ¡[drug] ¡and ¡↓ ¡eliminaIon ¡t1/2 ¡
• 2. ↑ ¡potenIal ¡ ¡for ¡therapeuIc ¡failure ¡

Onset: ¡ ¡ ~1-­‑3 ¡days ¡(depends ¡on ¡t1/2) ¡ Maximum ¡effect: ¡ ¡1-­‑2 ¡weeks ¡(depends ¡ drug ¡t1/2 ¡and ¡protein ¡synthesis) ¡ DeinhibiIon: ¡ ¡typically ¡1-­‑3 ¡days ¡(depends ¡

• n ¡drug ¡t1/2) ¡

DeinducIon: ¡ ¡weeks ¡(depends ¡on ¡t1/2 ¡ and ¡degradaIon ¡of ¡enzyme) ¡

CYP-mediated drug interactions

• First-pass metabolism after oral administration

can be majorly affected by a drug interaction

– CYP enzymes in the intestine more exposed to interacting drugs versus hepatic CYP enzymes – The bioavailability can ↑ or ↓ dramatically in the presence of an inhibitor or inducer – The elimination of the drug can also ↑ or ↓

CYP-mediated drug interactions; First-Pass Metabolism

Wilinson ¡GR. ¡N ¡Engl ¡J ¡Med. ¡2005;352:2211-­‑2221. ¡

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P-glycoprotein

• What is P-glycoprotein (P-gp)?

– Membrane transporter produced by the multidrug resistance gene (MDR1)

• Where is P-gp located?

– Enterocytes of small intestine – Hepatocytes – Proximal tubular cells of kidneys – Endothelial cells of blood-brain barrier

• What is P-gp’s role in drug elimination?

– Acts as an efflux pump by removing intracellular drug thereby ↓ absorption and ↑ elimination

P-gp-mediated drug interactions

• Drug-induced inhibition of P-gp activity results in:

– ↑ drug absorption by enterocytes in the intestines – ↓ drug elimination by biliary/renal excretion

• Interaction with P-gp is not a class effect

– e.g., CCB: diltiazem and verapamil are P-gp substrates, yet nifedipine is not

• Substrate overlap between P-gp and CYP3A but

is not absolute

Kim ¡RB. ¡Drug ¡Metab ¡Rev. ¡2002;34:47-­‑54 ¡ Kim ¡RB ¡et ¡al. ¡Pharm. ¡Res. ¡1999;16:408-­‑414 ¡

P-gp-mediated drug interactions

Image ¡used ¡with ¡permission ¡from ¡Dr. ¡Janet ¡Fitzakerley ¡

University ¡of ¡Minnesota ¡Medical ¡School ¡Duluth ¡

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Audience Response Question

• Sirolimus is metabolized by CYP3A4 and P-gp. It

also undergoes extensive first-pass metabolism. Ketoconazole is a known inhibitor of CYP3A4 and P-

• gp. What will most likely happen if these two drugs

are administered together?

• a. The bioavailability of ketoconazole with decrease
• b. The bioavailability of sirolimus will increase
• c. The serum concentration of sirolimus will decrease
• d. The serum concentration of ketoconazole will increase

Drug interactions by class: Chemotherapy

Drug interactions with busulfan

Mechanisms for drug interactions with busulfan (Bu)

• 1. Competition for glutathione
• Bu is metabolized by conjugation with glutathione via

glutathione S-transferase (GST) catalysis

• 2. Inhibition/Induction of CYP3A4
• Bu undergoes oxidative metabolism and not proven that

CYP450 plays a role

• Irregardless, some CYP3A4 inhibitors/inducers alter Bu

metabolism

Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡ Busulfex ¡[package ¡insert]. ¡Edison, ¡NJ: ¡ESP ¡Pharma ¡Inc; ¡2011. ¡

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Drug interactions with busulfan

Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡ Busulfex ¡[package ¡insert]. ¡Edison, ¡NJ: ¡ESP ¡Pharma ¡Inc; ¡2011. ¡ Nilsson ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2003;31:429-­‑435 ¡ ¡

Drug interactions with busulfan

• Nilsson and colleagues evaluated concomitant Bu

and metronidazole in 24 allogeneic HCT patients

– Group A: Bu + metronidazole x 4 days – Group B: Bu alone x 2 days, Bu + metronidazole x 2 days – Group C: Bu alone x 4 days

Mean ¡trough ¡levels ¡(ng/ml) ¡

Group ¡ Mean ¡+/-­‑ ¡s.d. ¡ P-­‑value ¡(vs. ¡Group ¡C) ¡ A ¡ 948 ¡+/-­‑ ¡280 ¡ <0.001 ¡ B ¡(0-­‑54h) ¡ 452 ¡+/-­‑ ¡68 ¡ n.s. ¡ B ¡(60-­‑90h) ¡ 807 ¡+/-­‑ ¡90 ¡ <0.001 ¡ ¡(<0.0001 ¡vs. ¡B ¡0-­‑54h) ¡ C ¡ 507 ¡+/-­‑ ¡75 ¡ N/A ¡

Nilsson ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2003;31:429-­‑435. ¡

Drug interactions with busulfan

Nilsson ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2003;31:429-­‑435. ¡

Nilsson study cont…

Group ¡A: ¡ ¡Bu ¡+ ¡metronidazole ¡ ¡ Group ¡B: ¡ ¡Bu ¡x2 ¡days, ¡then ¡ Bu ¡+ ¡metronidazole ¡x2 ¡days ¡ Group ¡C: ¡ ¡Bu ¡alone ¡ ¡

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• Nilsson study cont.

– Regimen-related toxicity (RRT)

• Group A: 5/5 ↑ liver function tests (LFTs); 3/5 with sinusoidal
• bstruction syndrome (SOS)
• Group B: 5/9 ↑ bilirubin; 1/9 ↑ LFTs; no SOS diagnoses
• Group C: 3/10 ↑ AST; no SOS diagnoses

– Authors’ conclusions

• ↑ [Bu] may be due to ↓ glutathione content secondary to

metronidazole reactive metabolites using glutathione as a scavenger

• ↑ risk for SOS may be due to high [Bu] and increased

metronidazole reactive metabolites

Drug interactions with busulfan

Nilsson ¡C ¡et ¡al. ¡ ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2003;31:429-­‑435. ¡

Drug interactions with cyclophosphamide

• Cyclophosphamide (CY) CYP450 metabolism

– Substrate of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4

Timm ¡R ¡et ¡al. ¡Pharmacogenomics ¡J. ¡2005;5:365-­‑373. ¡

Drug interactions with cyclophosphamide

• CY is a MAJOR substrate for CYP2B6
• Consider alternative therapy if CYP2B6 inducers
• r inhibitors are given concurrently with CY

– Strong CYP2B6 Inducers:

• carbamazepine, fosphenytoin, nevirapine, phenobarbital,

phenytoin, primidone, rifampin

– Strong CYP2B6 Inhibitors

• thiotepa

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

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Drug interactions with cyclophosphamide

• de Jonge and colleagues published a case report about

a patient who was on CY and phenytoin concurrently

– Pharmacokinetic analysis

• 133% ↑ rate of 4-hydroxycyclophosphamide (4- OHCP) formation
• 51% ↑ AUC of 4-OHCP
• 67% ↓ AUC of CY(parent compound)

– Subsequent doses decreased by 47% – No specific toxicities observed – Authors’ conclusion: avoid coadministration of phenytoin and CY due to significant induction of CY metabolism by phenytoin

de ¡Jonge ¡et ¡al. ¡ ¡Cancer ¡Chemother ¡Pharmacol. ¡2005;55:507-­‑510. ¡

Drug interactions with cyclophosphamide

• Nagamura et al. retrospectively

evaluated cyclosporine (CSA) levels in patients that had CY- containing conditioning regimens

• vs. non-CY regimens

– 103 patients – CY dosing: 60mg/kg/day x 2 days – CSA levels evaluated were on intravenous dosing

Nagamura ¡et ¡al. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡ ¡2003;32:1051-­‑1058. ¡

• Nagamara cont.

– CY/no-CY, age, donor and use of antibiotic were evaluated in multivariate regression analysis

• Only CY found to have significant influence on CSA levels

– Authors’ hypotheses/conclusions

• Autoinduction of hepatic enzymes by CY, including CYP3A4,

may result in ↓ CSA levels

– Enzyme induction can last for several weeks

• CY may activate renal elimination of CSA

– No published reports support this

Drug interactions with cyclophosphamide

Nagamura ¡et ¡al. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡ ¡2003;32:1051-­‑1058. ¡

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• Hassan and colleagues studied the PK interaction

between Bu and CY in 36 patients

– 3 groups

1. CY/TBI (no BU) 2. Bu/CY where 1st dose of CY <24 hours after last dose of Bu 3. Bu/CY where 1st dose of CY >24 hours after last dose of Bu

– ResuIts: In Group 2 vs. Groups 1,3

• Clearance of CY significantly lower
• Half-life of CY significantly longer
• SOS significantly higher and mucositis more frequent

– Significant positive correlation between [Bu] and AUC4-OHCP

Drug interactions with cyclophosphamide

Hassan ¡et ¡al. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2000;25:915-­‑924. ¡

Drug interactions with cyclophosphamide

• Hassan cont.

– Authors’ hypotheses/conclusions

• Administering Bu prior to CY puts patients at risk for CY

toxicity

– Bu’s main metabolic pathway is mediated by glutathione, – CY active metabolites, including 4-OHCP, eventually undergo “enzymatic detoxification” by glutathione – <24 hours after Bu administration, hepatocytes are depleted of glutathione and CY active metabolites are not detoxified

• Consider altering preparative regimens in terms of time

schedules and dose intensity

Hassan ¡et ¡al. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2000;25:915-­‑924. ¡

Drug interactions with etoposide

• Etoposide

– Major CYP3A4 substrate – Consider alternative therapy if CYP3A4 inducers or inhibitors are given concurrently with etoposide

• Strong CYP3A4 Inducers:

– carbamazepine, dexamethasone (systemic),enzalutamide, fosphenytoin, nafcillin, nevirapine, oxcarbazepine, pentobarbital, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin, rifapentine

• Strong CYP3A4 inhibitors:

– atazanavir, boceprevir, chloramphenicol, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, darunavir, delavirdine, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole (systemic),lopinavir, nefazodone, nelfinavir, nicardipine, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

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Drug interactions with other chemotherapy

• Thiotepa

– Strong CYP2B6 Inhibitor – Consider alternative therapy if CYP2B6 substrates are given concurrently with thiotepa

• CYP2B6 substrates

– Bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, irinotecan, ketamine, methadone, promethazine, propofol, selegiline

• Melphalan, Fludarabine, Carboplatin

– No significant PK drug interactions

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

Audience Response Question

• Which of the following may result if rifampin is

administered with cyclophosphamide?

• a. Increase in AUC of active metabolite, 4-OHCP
• b. Increase in AUC of cyclophosphamide (parent

compound)

• c. Decrease in AUC of rifampin
• d. No significant change in AUC for either drug

Drug interactions by class: Immunosuppressive Agents

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Drug interactions with calcineurin inhibitors

• CSA and tacrolimus

– Extensively metabolized by CYP3A4 in liver and small intestine

• Strong CYP3A4 Inducers:

– carbamazepine, dexamethasone (systemic),enzalutamide, fosphenytoin, nafcillin, nevirapine, oxcarbazepine, pentobarbital, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin, rifapentine

• Strong CYP3A4 inhibitors:

– atazanavir, boceprevir, chloramphenicol, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, darunavir, delavirdine, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole (systemic),lopinavir, nefazodone, nelfinavir, nicardipine, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

• CSA and tacrolimus

– P-gp substrates

• P-gp inducers

– carbamazepine, dexamethasone (systemic), doxorubicin, nefazodone, phenobarbital, phenytoin, prazosin, rifampin, St Johns Wort, tenofovir, tipranavir, vinblastine

• P-gp inhibitors

– abiraterone acetate, amiodarone, atorvastatin, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, crizotinib, cyclosporine (systemic), darunavir, dipyridamole, dronedarone, erythromycin (systemic), grapefruit juice, itraconazole, ivacaftor, ketoconazole (systemic), lapatinib, lomitapide, lopinavir, mefloquine, nelfinavir, nicardipine, nilotinib, progesterone, propranolol, quinidine, quinine, ranolazine, reserpine, ritonavir, saquinavir, sunitinib;, tacrolimus (systemic), tamoxifen, telaprevir, ulipristal, vandetanib, vemurafenib, verapamil, voriconazole

• Please refer to Appendix 1 in your handout

Drug interactions with calcineurin inhibitors

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡ Leather ¡HL. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2004;33:137-­‑152. ¡

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Leather ¡HL. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2004;33:137-­‑152. ¡ Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡

Drug interactions with sirolimus

• Extensively metabolized by CYP3A4 in liver and small

intestine

– Strong CYP3A4 Inducers:

• carbamazepine, dexamethasone (systemic),enzalutamide,

fosphenytoin, nafcillin, nevirapine, oxcarbazepine, pentobarbital, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin, rifapentine

– Strong CYP3A4 inhibitors:

• atazanavir, boceprevir, chloramphenicol, clarithromycin, cobicistat,

conivaptan, darunavir, delavirdine, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole (systemic),lopinavir, nefazodone, nelfinavir, nicardipine, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole

• Very long t1/2 (62+/-16 hours) so drug interactions can

be delayed

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

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• P-gp substrate

– P-gp inducers

• carbamazepine, dexamethasone (systemic), doxorubicin, nefazodone,

phenobarbital, phenytoin, prazosin, rifampin, St Johns Wort, tenofovir, tipranavir, vinblastine

– P-gp inhibitors

• abiraterone acetate, amiodarone, atorvastatin, carvedilol, clarithromycin,

cobicistat, crizotinib, cyclosporine (systemic), darunavir, dipyridamole, dronedarone, erythromycin (systemic), grapefruit juice, itraconazole, ivacaftor, ketoconazole (systemic), lapatinib, lomitapide, lopinavir, mefloquine, nelfinavir, nicardipine, nilotinib, progesterone, propranolol, quinidine, quinine, ranolazine, reserpine, ritonavir, saquinavir, sunitinib;, tacrolimus (systemic), tamoxifen, telaprevir, ulipristal, vandetanib, vemurafenib, verapamil, voriconazole

• Please refer to Appendix 2 in your handout

Drug interactions with sirolimus

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡ Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡

Drug interactions with sirolimus

• Zimmerman et al evaluated the optimal timing of CSA

and sirolimus administration in 24 healthy volunteers

– Sirolimus Cmax ↑ 116% and AUC ↑ 230% with simultaneous administration with CSA – Sirolimus Cmax ↑ 37% and AUC ↑ 80% when administered 4 hours after CSA

Zimmerman ¡JJ ¡et ¡al. ¡ ¡J ¡Clin ¡Pharmacol. ¡2003;43:1168-­‑1176. ¡

Sirolimus ¡+ ¡CSA ¡ Sirolimus ¡alone ¡ Sirolimus ¡4 ¡hrs ¡ ajer ¡CSA ¡

2/17/14 ¡ 14 ¡

Drug interactions with sirolimus

• Zimmerman cont.

– Authors’ conclusions

• Why does CSA increases sirolimus bioavailability?

– P-gp substrate competition – P-gp and/or CYP3A4 inhibition by CSA – Greater P-gp and CYP3A affinity by CSA

• Administer sirolimus at least 4 hours after CSA and

consider sirolimus dose reduction

• Kaplan and colleagues had similar results when they

performed similar study in 24 kidney transplant patients

• PK study by MacAlister et al. looked at tacrolimus

and sirolimus and DID NOT see this same effect

Zimmerman ¡JJ ¡et ¡al. ¡ ¡J ¡Clin ¡Pharmacol. ¡2003;43:1168-­‑1176. ¡ Kaplan ¡B ¡et ¡al. ¡Clin ¡Pharmacol ¡Ther. ¡1998;63:48-­‑53. ¡ MacAlister ¡VC ¡et ¡al. ¡Ther ¡Drug ¡Monit. ¡ ¡2002;24:346-­‑350. ¡

Drug interactions with sirolimus

• Marty and colleagues evaluated the coadministration of sirolimus

and voriconazole in 11 allogeneic SCT patients

• 8 of 11 patients decreased sirolimus by 90% upon voriconazole

initiation

Marty ¡FM ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡ ¡2006;12:552-­‑559. ¡

Pa&ent ¡ Siro ¡dose ¡before ¡ vori ¡ Siro ¡dose ¡ adjustment ¡ Siro ¡level ¡ before ¡vori ¡ Highest ¡siro ¡level ¡ a>er ¡vori ¡

1 ¡ 2 ¡ 0.2 ¡ 7.4 ¡ 11.7 ¡ 2 ¡ 3 ¡ 0.3 ¡ 9.1 ¡ 6.1 ¡ 3 ¡ 4 ¡ 0.4 ¡ 7.8 ¡ 9.9 ¡ 4 ¡ 2 ¡ 2 ¡ 4.5 ¡ 29.6 ¡ 5 ¡ 4 ¡ 0.4 ¡ 8.2 ¡ 13.9 ¡ 6 ¡ 4 ¡ 0.4 ¡ 5.9 ¡ 6.0 ¡ 7 ¡ 4 ¡ 0.4 ¡ 4.0 ¡ 3.2 ¡ 8 ¡ 4 ¡ 0.0 ¡ <1.5 ¡ 4.6 ¡ 9 ¡ 1 ¡ 0.1 ¡ 2.5 ¡ 1.9 ¡ 10 ¡ 3 ¡ 3 ¡ 4.0 ¡ 23.4 ¡ 11 ¡ 3 ¡ 3 ¡ 9.1 ¡ 23.5 ¡

• Marty cont.

– No significant adverse effects were reported – Authors conclusions:

• Voriconazole strongly inhibits the metabolism of sirolimus

mediated by CYP3A4 and P-gp

• An empiric 90% dosage reduction in sirolimus and frequent

monitoring of sirolimus levels

Drug interactions with sirolimus

Marty ¡FM ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡ ¡2006;12:552-­‑559. ¡

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Drug interactions with other immunosuppressive agents

• Mycophenolate mofetil (MMF)

– CSA inhibits mycophenolic acid (MPA) enterohepatic recirculation resulting in ↓ MPA AUC – MMF dose may need adjustment if CSA started or stopped – Same interaction NOT seen with tacrolimus or sirolimus

• Methotrexate

– Concomitant administration of other antifolates i.e., trimethoprim/sulfamethoxazole, should be avoided – PK interaction has not been identified

Canlaneo ¡D. ¡et ¡al. ¡ ¡Am ¡J ¡Transplant. ¡2005;5:2937-­‑2944 ¡ Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡

Audience Response Question

• Concomitant administration of phenytoin and

cyclosporine puts the patient at most risk for which of the following events?

• a. Breakthrough seizures
• b. Cyclosporine-induced hypertension
• c. Relapse of malignancy
• d. GVHD

Drug interactions by class: Antimicrobials

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Drug interactions with antibiotics

• Fluoroquinolones

– Absorption is ↓ when coadministered with medications containing divalent cations

• aluminum, calcium, magnesium and iron

– Administer fluoroquinolones at least 2 hours before or after ingestion of these products

• Metronidazole

– Increase Bu trough levels by CYP3A4 inhibition and glutathione competition – Increase CSA and tacrolimus trough levels by CYP3A4 inhibition

Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡ Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

Drug interactions with antifungals

• Azoles

– Fluconazole

• Minor CYP3A4 substrate, strong CYP2C19/CYP2C9 inhibitor, moderate

CYP3A4 inhibitor

– Itraconazole

• Major CYP3A4 substrate, strong CYP3A4 inhibitor, P-gp inhibitor

– Ketoconazole

• Major CYP3A4 substrate, strong CYP3A4 inhibitor, moderate CYP2C19/

CYP2C9/CYP2D6 inhibitor, weak CYP2B6/CYP2C8 inhibitor, P-gp inhibitor

– Posaconazole

• Metabolized by UDP glucuronidation, Strong CYP3A4 inhibitor

– Voriconazole

• Major CYP2C19/CYP2C9 substrate, minor CYP3A4 substrate, strong

CYP3A4 inhibitor, moderate CYP2C19/CYP2C9 inhibitor, P-gp inhibitor

• Please refer to Appendix 3 in your handout

Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡ Glotzbecker ¡B ¡et ¡al. ¡Biol ¡Blood ¡Marrow ¡Transplant. ¡2012;18:989-­‑1006 ¡ ¡

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Drug interactions with antifungals

• Echinocandins (Caspofungin and Micafungin)

– Caspofungin and CSA

• 2 adult studies evaluated concomitant administration

– ↑ caspofungin AUC ~35% – transient increase in LFT

• Some evidence suggests that CSA inhibits the uptake of

caspofungin into hepatocytes

• Concomitant administration is not recommended unless benefit
• utweighs the risk

– Caspofungin and tacrolimus

• Study in healthy adults showed ↓ tacrolimus AUC0-12 ~20% when

administered with caspofungin

• Routine monitoring of tacrolimus levels recommended

– Micafungin: weak CYP3A4 inhibitor yet NO significant PK interactions have been reported

Cancidas ¡[package ¡insert]. ¡ ¡Whitehouse ¡StaIon, ¡NJ: ¡Merck ¡& ¡Co, ¡Inc; ¡2010. ¡ Sanz-­‑Rodriguez ¡C ¡et ¡al. ¡Bone ¡Marrow ¡Transplant. ¡2004;34:13-­‑20. ¡

• No significant PK drug interactions reported with

acyclovir, valacyclovir, ganciclovir, valganciclovir

• r foscarnet
• Cidofovir with probenecid

– Probenecid is given with cidofovir to reduce nephrotoxicity – Coadministration of probenecid and meropenem resulted in 56% ↑ in meropenem AUC

• Probenecid competes with meropenem for active tubular

secretion

• Coadministration is contraindicated

Drug interactions with antivirals

Merrem ¡(meropenem). ¡Wilmington, ¡DE: ¡AstraZeneca ¡PharmaceuIcals ¡LP, ¡July ¡2009 ¡ Lexicomp ¡Online, ¡Lexi-­‑Drug ¡Online, ¡Hudson, ¡Ohio: ¡ ¡Lexi-­‑Comp, ¡Inc; ¡2013; ¡December ¡14, ¡2013 ¡

Audience Response Question

• RA has started myeloablative conditioning with

Bu-CY for his matched unrelated donor

• transplant. His clostridium difficile culture just

returned positive. What would be the best course

• f treatment?
• a. 10 day course of IV or oral metronidazole
• b. 10 day course of oral vancomycin
• c. 10 day course of IV vancomycin
• d. 10 day course of IV metronidazole and oral

vancomycin

2/17/14 ¡ 18 ¡

Adverse effects of polypharmacy and drug interactions

• Toxicity and/or treatment failure

– Chemotherapy

• Toxicities: myelosuppression, SOS, mucositis
• Treatment failure: malignant disease relapse, auto-engraftment

– Immunuosuppression

• Toxicities: myelosuppression, malignant hypertension,

nephrotoxicity, posterior-reversible encephalopathy syndrome, loss

• f graft
• Treatment failure: graft versus host disease (GVHD), lack of

engraftment

– Antimicrobial

• Toxicities: nephrotoxicity, ototoxicity, myelosuppression,

superinfections

• Treatment failure: infection not erradicated

Recommendations

• Medication profile evaluation EVERYDAY
• Closely monitor drug levels when interacting medication

is started or stopped

• Assess for adverse effects when interacting medication

is started or stopped

• Utilize drug interaction tools/websites

– Lexi-Interact by Lexi-Comp – Micromedex – www.drug-interactions.com – www.depts.washington.edu/didbase/

• Empirically alter dosage regimens when applicable or

find alternative therapy when concomitant administration is contraindicated

Questions?